Líderes de opinión y reguladores franceses en el punto de mira

Según la evaluación de domperidona redactada por Prescrire, se trata de un “fármaco a evitar” [1, 2]. En 2014, Prescrire publicó un artículo en el que se estimaba que, en el año 2012 en Francia, entre 25 y 120 fallecimientos eran atribuibles a domperidona. Posteriormente el estudio completo se publicó en Pharmacoepidemiology and Drug Safety en 2015, con una estimación final para el año 2012 de unos 230 fallecimientos entre la población mayor de 18 años [3, 4]. La directora del estudio fue Catherine Hill, una epidemióloga del Instituto Gustave Roussy (Francia). Tras recibir numerosas críticas a sus hallazgos por parte de los líderes de opinión en los medios franceses, invitó a los críticos a hacer un debate científico en la revista en la que inicialmente se publicó el estudio. Un año después, ningún crítico científico ha aceptado hacerlo. Ante la falta de respuesta, ella ha decidido contestar a las críticas sobre el estudio vertidas en los medios de comunicación de carácter no científico.

Estimados editores:

Nuestro artículo “Estimación del número de muertes súbitas cardíacas atribuibles al uso de domperidona en Francia” ha sido objeto de críticas por parte de la Agencia Francesa de Productos Sanitarios (ANSM) en la prensa no científica [5] y por expertos contratados por esta agencia (en documentos internos y en un periódico de tirada diaria) [6]. Nuestra invitación para el envío de comentarios a Pharmacoepidemiology and Drug Safety no obtuvo ninguna respuesta.

Para clarificar la situación, resumimos a continuación las críticas principales a nuestro estudio y nuestras respuestas a las mismas.

El director de la Agencia Francesa de Productos Sanitarios argumentó lo siguiente en Le Figaro: el riesgo está bien identificado, el balance riesgo-beneficio es aceptable, y el problema reside en una prescripción excesiva por los médicos de familia [5]. Nosotros respondemos a continuación:

El director escribió: “la domperidona es objeto de seguimiento estrecho y sus riesgos se conocen desde hace tiempo”. Se trata de un argumento recurrente de las autoridades. El fármaco recibe “seguimiento”, pero no se especifica el método de seguimiento empleado. Sus riesgos se conocen desde hace tiempo, los efectos adversos se mencionan en cada envase, y por tanto el caso está cerrado. Normalmente los prospectos del paciente enumeran numerosos efectos adversos, que siempre son preocupantes y en raras ocasiones se leen.

También escribió: “cuando se emplea apropiadamente, la domperidona presenta un balance riesgo-beneficio aceptable”. El uso “apropiado” de domperidona no está definido. La domperidona se emplea ampliamente para el tratamiento de las náuseas y los vómitos, síntomas para los cuales su eficacia se considera probada, pero también se emplea para trastornos para los que su eficacia no está probada: hinchazón de estómago, acidez gástrica y otros problemas gástricos en adultos, reflujo gastroesofágico y gastroenteritis en niños, y para estimular la lactancia en mujeres. La EMA recomendó en abril de 2014 “que los medicamentos que incluyen domperidona siguieran disponibles y se siguieran empleando en la UE para el tratamiento de las náuseas y los vómitos (…). No se autorizará el uso de domperidona para tratar otros trastornos como hinchazón o acidez de estómago”.

Sería de gran utilidad documentar el uso fuera de las indicaciones autorizadas de la domperidona en Francia, más que en comparación con otros países: el hecho de que los franceses tomen domperidona cuatro veces más que otras poblaciones no refleja la frecuencia de su uso fuera de las indicaciones autorizadas.

Concluyó que el balance riesgo-beneficio de domperidona es aceptable, siempre que se restrinja su uso. ¿Para quién el balance riesgo-beneficio es aceptable: para la compañía farmacéutica, la agencia reguladora de fármacos, el prescriptor, los pacientes a quienes alivia sus síntomas, o para el paciente que fallece?

También indicó que el consumo de domperidona se redujo un 30% entre 2012 y 2014, lo que indica que gran parte de su uso fuera de las indicaciones autorizadas continúa.

Escribió que: el uso de domperidona está demasiado extendido y “por este motivo surge este sobreconsumo que tiene que atajarse”. ¿Pero de qué otra forma puede atajarse este sobreconsumo sino es mediante la medición honesta de sus riesgos y beneficios y la publicación de esta información? Escribió que nuestra estimación de 200 muertes súbitas cardíacas atribuibles a domperidona en el año 2012 en Francia está abierta a críticas, pero aún seguimos esperando una explicación formal y escrita de estas críticas para poder proporcionar respuestas suficientemente sólidas.

Por supuesto la seguridad de domperidona no es el único problema de seguridad farmacológica en Francia. Me viene a la mente el uso excesivo de benzodiacepinas, el uso continuo de anticonceptivos orales de tercera y cuarta generación y el gran número de niños expuestos a valproato sódico durante la gestación, pero es un ejemplo muy bueno de una situación insatisfactoria.

Dos expertos de un grupo de trabajo de la Agencia Francesa de Productos Sanitarios criticaron nuestras estimaciones del exceso de riesgo, la prevalencia de la exposición a domperidona, y el riesgo de muerte súbita cardíaca. La primera y la tercera de estas críticas también se publicaron en el periódico francés Libération, y citaban a uno de los dos expertos y a una “persona encargada” anónima de la Agencia Francesa de Productos Sanitarios [6]. Algunas de estas críticas demuestran una comprensión inesperadamente pobre del tema.

Criticaban el meta-análisis elaborado por Hondeghem et al. con los cinco estudios disponibles en ese momento. Empleamos los resultados de este meta-análisis publicado a sugerencia de uno de los revisores de nuestro artículo. Cualquier comentario sobre la validez de este documento debería dirigirse a sus autores.

Exposición a domperidona
Estos expertos franceses criticaron nuestra estimación de la prevalencia de la exposición a la domperidona en Francia con el argumento de que la edad media de los usuarios de domperidona es de 47,5 años (DE 19,8 años), mientras que en los estudios de estimación del riesgo, los pacientes eran de mayor edad (mediana entre 70 y 80 años).

Se trata de un error muy grave. La estimación del riesgo incluye la población de usuarios en general, por tanto, la prevalencia de la exposición a domperidona en 2012 se ha estimado en la población adulta no oncológica, mediante una muestra pública de beneficiarios de la base de datos francesa que realiza los reembolsos de los gastos en salud. Si el riesgo de verdad se limitara a los pacientes mayores de 70 años, el riesgo estimado sería mucho mayor en esta población. Si suponemos que tres cuartas partes de los usuarios tienen menos de 70 años y que el riesgo se limita al 25% de los usuarios por encima de los 70 años, entonces un riesgo doble en la población total se correspondería a un riesgo multiplicado por ocho en la población mayor de 70 años, según el cálculo ¾ x 0 + ¼ x 8=2.

También piensan que los 37 días que empleamos para estimar la prevalencia de la exposición es la duración media de la exposición. Éste es otro error grave. Cuando estimamos un riesgo relativo al comparar riesgos en poblaciones expuestas y no expuestas, el riesgo estimado depende de la definición de la exposición. Si la población expuesta consta de cualquiera que haya tomado alguna vez un comprimido de domperidona, el riesgo relativo sería muy inferior que si se compone de individuos a los que se prescribió el fármaco en los 37 días previos. El periodo de 37 días fue la única definición de la exposición asociada con una estimación del riesgo. No tiene nada que ver con la duración de la exposición.

Riesgo de muerte súbita cardíaca en Francia
Nuestra estimación de 20.000 muertes súbitas cardíacas en el año 2012 en Francia se ha criticado porque se deriva de dos estudios llevados a cabo en la misma región, y no son representativos de la población francesa. Sin embargo, estos críticos no sugieren una estrategia alternativa, solo sugieren utilizar los certificados de defunción, que nos proporcionarían un número muy inferior, aunque probablemente sería una subestimación grave, hay 4.500 muertes súbitas cardíacas, y 1.500 muertes súbitas no especificadas. Desde entonces, los especialistas franceses han estimado que se producen anualmente entre 23.000 y 37.000 casos de muerte súbita entre adultos no hospitalizados [7]. No vemos motivos para revisar nuestra estimación.

Por último, en el periódico Libération estos expertos indicaron que “para [ellos], la cuestión es comprender por qué se usa 10 veces más Motilium° (domperidona) en Francia que en Alemania” [6]. Contrariamente a su afirmación, casi con toda seguridad ésta no es la cuestión. La auténtica cuestión es cómo reducir el empleo de un fármaco que no es muy útil, ligeramente tóxico, pero de uso extendido para tratar síntomas que no alivian. Al culpar a los prescriptores, la Agencia Francesa de Productos Sanitarios está eludiendo su responsabilidad. Criticar nuestra estimación sin proponer una estimación alternativa tampoco ayuda.

Catherine Hill

En representación de los autores