Resumen

• A finales de 2014, los datos epidemiológicos disponibles sobre la vacuna del virus del papiloma humano (VPH) 6/11/16/18 y la vacuna del VPH 16/18, procedentes de la vacunación de varios millones de niñas y mujeres jóvenes, no mostraron una relación entre la vacuna del VPH y el desarrollo de enfermedades autoinmunes o trastornos neurológicos centrales o periféricos. Algunos estudios de cohortes han puesto en duda estos resultados.
• Un estudio de cohortes de gran tamaño realizado en Francia se centró en niñas de entre 13 y 16 años afectadas por 14 trastornos, 842.120 de las cuales habían recibido una vacuna del VPH. Once de estos trastornos no fueron más comunes entre las niñas vacunadas que entre las no vacunadas.
• Se identificó una asociación estadísticamente significativa entre el síndrome de Guillain-Barré y la vacuna del VPH: entre 1 y 2 casos adicionales por año por cada 100.000 vacunadas. Ya se había observado una relación entre el síndrome de Guillain-Barré y otras vacunas, por lo que se trata de una relación causal plausible, a pesar de que no se haya llegado a establecer el mecanismo causal.
• La relación estadística entre la enfermedad intestinal inflamatoria y las vacunas del VPH es débil.
• La asociación estadística documentada en el estudio francés entre la tiroiditis y la vacuna del VPH 16/18 constituye una evidencia de nivel bajo, pero es congruente con alguna otra evidencia débil. A comienzos de 2016, no se había hallado una relación significativa entre la tiroiditis y la vacuna del VPH 6/11/16/18.
• En la práctica, dadas las incertidumbres, los profesionales sanitarios deben presentar las opciones, de forma equilibrada, a las niñas y a sus familias. Las niñas se enfrentan a tener que elegir entre un riesgo plausible de sufrir un evento adverso muy poco frecuente (síndrome de Guillain-Barré) en las siguientes semanas a la vacunación, y el riesgo de padecer un evento mucho menos raro (cáncer cervical), que probablemente se vea reducido por la vacuna pero que tendría lugar muchos años después. A comienzos de 2016, resulta razonable que algunas niñas escojan la vacuna para reducir el riesgo de cáncer. También resulta razonable que otras escojan la opción de no vacunarse por el riesgo del síndrome de Guillain-Barré, a pesar de su singularidad.

A finales de 2014, los datos epidemiológicos disponibles sobre la vacuna del virus del papiloma humano (VPH) 6/11/16/18 (Gardasil°) y la vacuna del VPH 16/18 (Cervarix°), procedentes de la vacunación de varios millones de niñas y mujeres jóvenes, no mostraron una relación entre estas vacunas y el desarrollo de enfermedades autoinmunes o trastornos neurológicos [1]. Se han publicado varios informes de trastornos autoinmunes tras la aplicación de la vacuna del VPH, y aunque este tipo de datos podrían constituir una señal de seguridad, la relación causa-efecto resulta incierta [1].

Posteriormente, han aparecido otros datos epidemiológicos, en particular los resultados detallados de un estudio francés de gran tamaño publicado a finales de 2015.

Estos nuevos datos ¿alteran el balance riesgo-beneficio de las vacunas del VPH?

Un estudio francés de cohortes de gran tamaño
Un estudio francés de cohortes de gran tamaño realizó seguimiento a 2.256.716 niñas de entre 13 y 16 años entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2012, utilizando la base de datos del seguro sanitario nacional SNIIRAM y del sistema nacional de información hospitalaria PMSI [2].

Las niñas incluidas en el estudio recibieron seguimiento hasta que tuvo lugar uno de los siguientes eventos: fin del estudio, aparición de uno de los trastornos de interés, cambio de seguro de salud, pérdida del seguimiento, o cumplir 17 años.

Las niñas vacunadas durante el periodo de estudio se consideraron como no expuestas hasta el día antes de la administración de la primera dosis de la vacuna del VPH, y posteriormente se las consideró como expuestas para el resto del seguimiento [2].

Las niñas que ya estaban vacunadas contra el VPH o que habían experimentado previamente un trastorno autoinmune fueron consideradas como no aptas para su inclusión en el estudio [2].

Catorce tipos de trastornos estudiados.
Se estudiaron catorce tipo de problemas de salud: trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central; síndrome de Guillain-Barré; lupus eritematoso cutáneo o sistémico; esclerodermia localizada o sistémica; vasculitis; artritis reumatoide o juvenil; miositis; polimiositis o dermatomiositis; síndrome de Sjögren; púrpura trombocitopénica inmune; enfermedad intestinal inflamatoria; enfermedad celiaca; diabetes tipo 1; tiroiditis o pancreatitis.

Se identificaron casos procedentes de: códigos diagnósticos asociados con hospitalización; las causas indicadas por las que las niñas fueron calificadas como pacientes con “trastorno a largo plazo”; y el reembolso de fármacos que se utilizan específicamente para el tratamiento del trastorno.

Unas 850.000 niñas expuestas.
Durante el periodo del estudio, 842.120 niñas se consideraron expuestas a la vacuna del VPH, basado en el reembolso de al menos una de las dosis de la vacuna del VPH. Recibieron seguimiento durante una media de 20 meses. A la gran mayoría (93%) les fue administrada la vacuna del VPH 6/11/16/18, mientras que el 7% restante recibió la vacuna del VPH 16/18. Se compararon con niñas que no fueron vacunadas contra el VPH y que recibieron seguimiento durante unos 25 meses [2].

Sin relación con once de los catorce tipos de trastornos estudiados.
Tras ajustes por varios factores de confusión, tales como el año de inclusión, la región geográfica, el reembolso completo de los costes médicos, y uso actual o pasado del servicio de salud, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en términos de incidencia para 11 de los 14 tipos de trastornos estudiados.

Para el síndrome de Guillain-Barré y la enfermedad intestinal inflamatoria, se observó una asociación estadísticamente significativa con las vacunas del VPH [2].

Para la tiroiditis, solo se observó una asociación estadísticamente significativa con la vacuna del VPH 16/18.

En este tipo de estudio, es importante examinar cuidadosamente si las asociaciones estadísticas se deben a una relación causa-efecto o simplemente son fruto de la casualidad.

Síndrome de Guillain-Barré: una relación causal plausible
El síndrome de Guillain-Barré es un raro trastorno que afecta al sistema nervioso periférico.

El estudio francés: 1 ó 2 casos adicionales del síndrome de Guillain-Barré por cada 100.000 vacunados.
Durante el estudio, se identificaron 40 casos del síndrome de Guillain-Barré: 19 entre las 840.000 niñas vacunadas y 21 entre las 1.415.000 niñas no vacunadas, lo que representa una incidencia media por año de seguimiento de 1,4 por cada 100.000 niñas en el grupo de la vacuna frente a 0,4 en el grupo sin vacuna (p<0,001). Entre estos 40 casos, 13 pacientes requirieron nutrición enteral o parenteral, y 9 requirieron soporte ventilatorio mecánico [2].

El riesgo de desarrollar el síndrome de Guillain-Barré fue mayor durante los primeros meses tras la administración de la última dosis de la vacuna, y después disminuyó con el tiempo. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 4,6 meses tras el reembolso de la última dosis de la vacuna [2].

En general, el riesgo fue 4 veces mayor tras la vacunación contra el VPH, sin importar la vacuna empleada (p<0,001). La asociación estadística siguió siendo fuerte independientemente de si las niñas recibieron el reembolso completo de los costes médicos, y tras ajustar por varios factores de confusión, incluyendo una puntuación “social” que incluye región geográfica, o la frecuencia de uso del sistema de salud [2].

De acuerdo con los autores del informe, el número de casos del síndrome de Guillain-Barré atribuibles a las vacunas del VPH es aproximadamente entre 1 y 2 casos por cada 100.000 vacunados, en comparación con las niñas no vacunadas de la misma edad.

Un estudio británico inadecuado para el síndrome de Guillain-Barré.
En el 2015 surgieron otros datos sobre el síndrome de Guillain-Barré tras la vacuna del VPH.

Se llevó a cabo un estudio de cohortes con los datos procedentes de la base de datos británica que se utiliza para hacer investigación en medicina general (GPRD). Los autores compararon la incidencia de enfermedades autoinmunes, incluyendo el síndrome de Guillain-Barré, en personas vacunadas durante las campañas de inmunización en comparación con personas no vacunadas [2, 3]. Aproximadamente a 65.000 niñas, de edades comprendidas entre los 9 y 14 años, se les administró la vacuna del VPH 16/18 y se les dio seguimiento durante un año.

No se detectó ninguna señal de seguridad para el síndrome de Guillain-Barré que fuese significativa. Pero la población de estudio era demasiado pequeña para estudiar un trastorno cuya frecuencia es de aproximadamente 1 a 2 casos por cada 100.000 personas al año.

Un estudio de caso-control inadecuado para el síndrome de Guillain-Barré.
Un estudio de casos y controles efectuado en Francia como parte del plan de gestión de riesgos para la vacuna del VPH 16/18 entre 2008 y 2013, financiado por la compañía que comercializa esta vacuna (GSK), investigó una variedad de enfermedades autoinmunes: síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo 1, tiroiditis, etc. [4].

Se identificaron 478 casos de enfermedades autoinmunes, incluyendo solo dos casos del síndrome de Guillain-Barré, entre mujeres con edades entre 14 y 25 años. Estas mujeres se compararon con 1.869 mujeres de entre 11 y 25 años que acudieron a la consulta del médico de familia por alguno de esos problemas. No se halló una asociación estadística entre la vacuna y las enfermedades autoinmunes estudiadas, ya sea individualmente o de forma combinada. Debido al pequeño número de casos identificados no pueden extraerse conclusiones firmes sobre el riesgo del síndrome de Guillain-Barré.

¿Mecanismo?
El síndrome de Guillain-Barré generalmente se considera como enfermedad autoinmune [5]. La mayoría de los casos del síndrome de Guillain-Barré vienen precedidos por una infección, normalmente una infección respiratoria o gastrointestinal [5]. Ya se ha sugerido anteriormente una relación entre las vacunas y el síndrome de Guillain-Barré, especialmente con las vacunas para la gripe.

Enfermedad intestinal inflamatoria: una señal de seguridad muy débil
Los dos tipos principales de enfermedad intestinal inflamatoria son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa [6].

Durante el estudio francés de cohortes, se notificaron 940 casos de enfermedad intestinal inflamatoria: aproximadamente 21 casos por cada 100.000 vacunados al año frente a 17 por cada 100.000 no vacunados al año (p=0,03) [2].

Cuando se excluyeron los casos diagnosticados durante los tres meses posteriores a la primera dosis de la vacuna, debido a la probabilidad de que la enfermedad hubiera precedido a la administración de la vacuna, la diferencia ya no fue estadísticamente significativa [2].

En 2013, un estudio de cohortes que utilizó bases de datos danesas y suecas incluyó aproximadamente a un millón de niñas. No se detectó una relación entre la vacuna del VPH 6/11/16/18 y la enfermedad intestinal inflamatoria [7].

Tiroiditis: ¿posible riesgo con la vacuna del VPH 16/18?
Las tiroiditis autoinmunes más comunes son la tiroiditis de Hashimoto (tiroiditis autoinmune crónica), que en ocasiones se manifiesta como bocio o hipotiroidismo, y la enfermedad de Graves, que generalmente cursa como hipertiroidismo [8-10].

¿Más casos de tiroiditis con la vacuna del VPH 16/18?
Durante el estudio francés de cohortes, se identificaron 359 casos de tiroiditis, es decir, aproximadamente seis casos por cada 100.000 niñas al año, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Dado que la tiroiditis solo se identificó en este estudio cuando se citó como motivo de hospitalización o con el estado de “trastorno a largo plazo”, es probable que muchos casos no fueran identificados. Los autores indicaron que la prevalencia estimada de tiroiditis generalmente es superior a 500 casos por 100.000 personas.

El análisis de subgrupos mostró un aumento del riesgo con la vacuna del VPH 16/18: 14 casos por cada 100.000 vacunados al año frente a aproximadamente 6 casos por cada 100.000 no vacunados (p=0,007) [2].

En el estudio basado en los datos británicos indicado anteriormente, que incluyó unas 65.000 niñas expuestas a la vacuna del VPH 16/18, se observó que el riesgo aproximadamente se cuadriplicó tras la vacunación (diferencia estadísticamente significativa).

Los datos epidemiológicos disponibles antes de 2015 se corresponden principalmente a la vacuna del VPH 6/11/16/18, y no se ha detectado una relación significativa con la tiroiditis [7,11-13].

¿Papel del adyuvante AS04?
La vacuna del VPH 16/18 contiene el adyuvante lipídico AS04. En 2008 se publicó un meta-análisis de 42 ensayos clínicos aleatorizados que realizó la compañía para evaluar las vacunas que contienen este adyuvante (VPH 16/18, hepatitis B (Fendrix°), y herpes simple) [14]. Estos ensayos incluyeron un total de 68.512 participantes, con un seguimiento medio de 21 meses. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre la incidencia de tiroiditis o de enfermedad de Graves entre los vacunados (18 casos) y no vacunados (10 casos).

En la práctica: casos plausibles del síndrome de Guillain-Barré
A comienzos de 2016, resulta plausible que las vacunas del VPH provoquen aproximadamente 1 ó 2 casos adicionales del síndrome de Guillain-Barré por cada 100.000 niñas vacunadas por año. Esta estimación se basa en un único estudio, en el que se produjeron 19 casos de síndrome de Guillain-Barré entre 840.000 niñas vacunadas. Las dudas se dirigen hacia la realidad de este riesgo. Sin embargo, el síndrome de Guillain-Barré es una enfermedad grave y en ocasiones mortal. Este daño, a relativamente corto plazo, debe tenerse en cuenta al considerar si vacunar o no a un paciente, especialmente cuando se sigue desconociendo si las vacunas del VPH reducen los fallecimientos relacionados con el cáncer cervical, que en Francia son aproximadamente unos cien al año, un país que no tiene un programa de cribado organizado a nivel nacional.

La asociación estadística entre la enfermedad intestinal inflamatoria y las vacunas del VPH es altamente incierta, y tiene un impacto pequeño en el balance riesgo-beneficio.

La asociación estadística observada en el estudio francés entre la tiroiditis y la vacuna del VPH 16/18 constituye una evidencia de nivel bajo, pero es congruente con alguna otra evidencia débil. A comienzos de 2016, no se había hallado una relación significativa entre tiroiditis y la vacuna del VPH 6/11/16/18.

El balance riesgo-beneficio de la vacuna del VPH es difícil de determinar a partir de la evaluación de los datos disponibles en la actualidad. Esto dificulta la presentación de opciones de forma equilibrada a las niñas y sus padres, u a otros actores implicados en la decisión.

En el apartado “La Opinión de los Editores” de esta revista, presentamos algunas evidencias pertinentes y robustas que pueden emplearse como base para esta conversación. En 2016, resulta razonable que una vez informadas, algunas niñas escojan la vacuna con la esperanza de que les ayudará a reducir su riesgo de cáncer cervical. También es razonable que otras escojan no ser vacunadas debido al temor al síndrome de Guillain-Barré, a pesar de su singularidad.

Revisión redactada de forma colectiva por el Equipo Editorial: sin conflictos de intereses

Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en el escrutinio continuo prospectivo de los listados de contenidos de las principales revistas internacionales y boletines miembros de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB) en la biblioteca de Prescrire. También consultamos de forma sistemática el libro de texto de farmacología clínica Martindale The Complete Drug Reference. Además, efectuamos búsquedas en las siguientes bases de datos hasta el 11 de marzo de 2016: Ovid Medline (1948-semana 1 de marzo 2016), Embase (1996-semana 10 de 2016), y The Cochrane Library (CDSR: 2016, número 3; DARE: 2015, número 2; HTA: 2016, número 1), y las páginas web de ANSM, EMA, FDA y Orphanet.

Esta revisión bibliográfica se preparó siguiendo la metodología estándar de Prescrire: selección y análisis de los documentos por un editor y verificación de la elección y del análisis por un segundo editor; preparación del primer borrador con contribuciones de varios editores; revisión externa por varios especialistas y no especialistas; consideración de los comentarios y análisis de los revisores, posteriormente verificación de cualquier documento suministrado; y múltiples controles de calidad, incluyendo una comprobación posterior con los materiales de referencia a mano.