El acceso creciente a diversas bases de datos del “mundo real” facilita que se utilicen nuevas estrategias para resolver vacíos en la evidencia sobre el mejor uso de productos médicos en el mundo real. Aquí argumentamos que, contrariamente a lo que la mayoría piensa, las regulaciones de la FDA son suficientemente flexibles para acomodar las herramientas y métodos emergentes que se necesitan para lograr este objetivo.

Se reconoce que con frecuencia hay una brecha entre la evidencia científica sobre los productos médicos que se obtiene durante los ensayos clínicos y que se utiliza para lograr su comercialización, y la evidencia que se requiere para informar sobre su uso óptimo en los entornos del mundo real. En consecuencia, durante varios años, se ha dado prioridad a los esfuerzos para cerrar esta brecha a través de métodos que aprovechan la evidencia del mundo real [1, 2]. Sin embargo, estos esfuerzos se han visto enturbiados por opiniones ampliamente aceptadas de que los entes reguladores no pueden acomodar una base de evidencia moderna, robusta y diversa, y que estas estructuras regulatorias se basan en evaluaciones realizadas durante el periodo de precomercialización de los productos médicos. Consideramos que ambos puntos de vista son percepciones erróneas que hay que corregir.

Ensayos, la brecha de la evidencia y la evolución de las normas
Los gastos de la industria en investigación clínica exceden sustancialmente los de los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIHs), y la gran mayoría de los participantes en ensayos están inscritos en ensayos financiados por la industria [3]. Por lo tanto, el principal impulsor de la mayoría de los ensayos clínicos diseñados para evaluar los productos médicos es la necesidad que tiene la industria de obtener su aprobación reglamentaria o apoyar los cambios en el etiquetado/ficha técnica.

En la era reguladora moderna, los ensayos realizados para obtener el permiso de comercialización a menudo se centran en demostrar la eficacia en ambientes controlados y en poblaciones cuidadosamente seleccionadas. Como resultado, los atributos del diseño que han ido evolucionando para asegurar respuestas expeditas y claras a preguntas de investigación muy concretas, también pueden plantear preguntas sobre la aplicabilidad de los hallazgos a la práctica médica del mundo real. Con el tiempo, esto ha generado incertidumbre acerca de si y/o cómo usar un tratamiento dado; además, las pruebas adicionales para informar la práctica rara vez se obtienen en el periodo de post-comercialización. Los debates sobre las soluciones a estos desafíos a menudo asumen la necesidad de dos conjuntos distintos de pruebas: una para determinar si un producto debe ser comercializado, y otra para determinar cómo se debe utilizar. Sin embargo, esta suposición no refleja con exactitud las normas históricas y actuales para caracterizar la evidencia, que son bastante flexibles para obtener la aprobación o los permisos para comercializar productos médicos (véase la información suplementaria S1 [recuadro] en el documento original)

Informar las decisiones con la “totalidad de la evidencia”
La FDA, al evaluar la seguridad y efectividad de los nuevos fármacos, considera la totalidad de la evidencia. Esta frase refleja la naturaleza del desarrollo de fármacos, donde los datos nuevos se evalúan teniendo en cuenta la información previa, para tener la cantidad y calidad de evidencia necesaria para evaluar adecuadamente los riesgos y beneficios. Los datos de un estudio se evalúan siempre dentro del contexto de otros datos disponibles, nunca de forma aislada, y los datos de diferentes estudios se consideran basados en la fiabilidad del resultado del estudio. Otro elemento de flexibilidad incluye la capacidad de utilizar la comprensión de la terapia, la enfermedad, las alternativas de tratamiento y las preferencias del paciente para tomar decisiones sobre la comercialización y el etiquetado, con pleno reconocimiento de que las bases de evidencia para la enfermedad y para las terapias alternativas están cambiando constantemente.

Pasar de la aprobación al uso en el mundo real
El uso generalizado de historias clínicas electrónicas, la utilización eficaz de la información que aparece en las facturas, los registros de calidad y el enfoque en ‘sistemas de salud que evolucionan a partir de lo aprendido’ [2] están cambiando los ensayos clínicos de forma que, si se utilizan apropiadamente, aportan información sobre el uso real de los productos a un costo mucho menor [1]. Esto, a su vez, crea oportunidades para obtener más información sobre beneficios y daños. Por ejemplo, algunas terapias que ahora se sabe que muestran beneficios importantes en poblaciones amplias, como las estatinas y los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tardaron muchos años en ser aceptados en la práctica (y en tener pruebas claras sobre sus beneficios). Por el contrario, un estudio reciente [4] indica no sólo que en la práctica clínica hay mucha prescripción fuera de etiqueta (un hallazgo no sorprendente), sino también que hay una correlación entre la prescripción fuera de etiqueta y el aumento de las tasas de eventos adversos. Curiosamente, el riesgo de tales eventos aumentó cuando el uso fuera de la etiqueta se produjo en circunstancias para las que no había evidencia científica sólida que apoyase ese uso [4].

Creemos que adoptando estrategias que permitan que estudios iniciales de comercialización (o los iniciados poco después de su comercialización) desemboquen en ensayos más amplios, que evalúen las terapias en poblaciones y entornos que se asemejan más a la práctica clínica, los investigadores pueden asegurar que los pacientes y los proveedores estarán tan informados como sea posible y que la revisión de los reguladores identificará los riesgos, lo cual redundará en un etiquetado adecuado y en su incorporación en las guías de práctica clínica [1]. Entonces, ¿cómo podemos habilitar este mecanismo?

Reimaginando la generación de pruebas
Creemos que reconocer que las pruebas necesarias para apoyar la aprobación reglamentaria o el permiso de comercialización y que las pruebas necesarias para informar las decisiones sobre el tratamiento forman parte de un continuo es un poderoso incentivo para que los fabricantes y / o patrocinadores de estudios evalúen adecuadamente los beneficios y los riesgos de un producto en condiciones reales y entre los grupos de pacientes susceptibles de recibir tratamiento tras la comercialización del producto. Además, ahora es posible hacer una transición hacia este nuevo paradigma, bajo un esquema regulador cuyos estándares -incluyendo la totalidad de la evidencia descrita anteriormente- incorporen la flexibilidad necesaria para adaptarse a métodos y tecnologías en evolución.

Esto puede ilustrarse examinando una situación en la que un acercamiento flexible que incorporó la totalidad de la evidencia logró aportar más información a la toma de decisiones reguladoras e iluminar el uso óptimo de un producto en la práctica. El anticuerpo monoclonal daratumumab, un tratamiento para el mieloma múltiple fue evaluado recientemente según el proceso de aprobación acelerado de la FDA, por el que la aprobación se puede basar en una medida de impacto subrogada, razonablemente capaz de predecir el beneficio clínico, cuando el medicamento trata un problema grave y no hay opciones de tratamiento. El ensayo (pivotal) que se utilizó para obtener el permiso de comercialización fue un estudio fase II, de un solo brazo, con 106 individuos refractarios a múltiples tratamientos anteriores; los participantes en el estudio recibieron 16 mg kg-1 de daratumumab hasta que empeoró la enfermedad. El análisis final mostró una tasa de respuesta global (ORR) de 29%, con un tiempo mediano de respuesta de un mes y una duración media de la respuesta de 7,4 meses.

Un estudio de seguridad de dosis-rango y estudio de seguridad de fase I / II mostró un ORR de 36% para la cohorte de estudio que recibió una dosis de 16 mg kg-1 (n = 42). Ambos estudios fueron abiertos y ninguno de ellos tuvo un grupo control concurrente. En ese momento se estaban llevando a cabo ensayos aleatorios adicionales, y los datos de estos ensayos recientemente han ocasionado mejoras en el etiquetado/ficha técnica, pues han aportado datos sobre una medida de resultados compuesta que tenía en cuenta la progresión y la supervivencia de la enfermedad. Las respuestas a las preguntas más importantes, como las múltiples combinaciones que se pueden utilizar, la duración óptima y la dosis en subpoblaciones, y la seguridad a largo plazo, probablemente provengan de fuentes de evidencia del mundo real. La aplicación de un enfoque flexible en este contexto permite que un tratamiento prometedor para una enfermedad grave llegue rápidamente a los pacientes, mientras que la evaluación rigurosa continua proporciona un panorama cada vez más claro sobre sus riesgos y beneficios, y la información del mundo real aporta el detalle cualitativo necesario para especificar mejor su aplicación clínica óptima.

Reconocemos el reto de lograr este cambio cultural, especialmente dado el nivel de sensibilidad entorno al mantenimiento de los estándares percibidos o reales. El paradigma actual está fuertemente ponderado hacia sistemas centrados en los elementos necesarios para obtener respuestas precisas a preguntas concretas, y estamos empezando a lidiar con definir la calidad en formas que nos permitan caracterizar con precisión el rendimiento del producto en entornos del mundo real, lo que incluye a poblaciones diversas y prácticas clínicas diferentes. El concepto de “calidad por diseño” desarrollado para los ensayos clínicos por la Iniciativa de Transformación de Ensayos Clínicos proporciona un marco para este esfuerzo. Es evidente que cualquier cambio en la estrategia de investigación de productos médicos plantea preocupaciones acerca de la incertidumbre y su impacto en los modelos de negocio para el desarrollo de productos médicos y la consiguiente inversión de tiempo y recursos. También requerirá un esfuerzo sustancial por parte de la FDA y su interacción con los productos médicos y las industrias de investigación clínica, los proveedores, los sistemas de salud y los pacientes mismos, que son los que más pueden ganar con mejor información sobre el uso de productos médicos.

Sin embargo, creemos que la integración rutinaria de estos mundos separados en un continuo que demuestre progresivamente que una terapia puede usarse de manera segura y eficaz, que a la vez desencadene lo más rápidamente posible un proceso para producir evidencia que informe con precisión su mejor uso clínico, aportará una comprensión completa de cómo usar productos médicos en la práctica – un entendimiento que puede ser incorporado en el etiquetado/ficha técnica del producto. Esto también podría facilitar que se ampliara el mercado para productos que demuestren que sus beneficios superan los riesgos, al mismo tiempo que permite identificar y evitar usos ineficaces o peligrosos. Como señalamos, un elemento importante de la estrategia general es el uso de ensayos más amplios que midan resultados clínicos relevantes, tal como lo permiten actualmente las autoridades existentes y la FDA enfatiza cada vez más.

Acogemos con beneplácito la colaboración con la industria, los que están en la práctica médica, la academia y los pacientes para cambiar el sistema de manera eficiente, para cerrar brechas vitales en la evidencia, comenzando con la mejora de la pertinencia de los ensayos que se realizan para obtener la aprobación reglamentaria, el permiso de comercialización y los cambios al etiquetado/ficha técnica.