Canagliflozina: beneficio cardiovascular mínimo y aumento de amputaciones y cetoacidosis

Canagliflozina (Invokana°), un hipoglucemiante inhibidor del co-transportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), se autorizó en la Unión Europea en 2013 para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. Su acción hipoglucémica es moderada, a la vez que conlleva un riesgo de cetoacidosis, insuficiencia renal y efectos adversos relacionados con la glucosuria y el resultante aumento de la diuresis (hipotensión, deshidratación, infecciones urogenitales). También se ha sugerido un aumento de la incidencia de cáncer de próstata, fracturas y amputaciones durante el tratamiento con canagliflozina [1-3].

La evaluación inicial no incluyó ningún ensayo que analizara el efecto de canagliflozina en la prevención de complicaciones clínicas de las diabetes [1]. En respuesta a una solicitud de la Agencia del Medicamento de Estados Unidos, la compañía que tiene el permiso de comercialización realizó dos ensayos aleatorizados, de doble ciego, y controlados con placebo con protocolos similares, que se diseñaron para evaluar los efectos cardiovasculares de la canagliflozina (los ensayos Canvas y Canvas-R). Los resultados del análisis combinado de estos ensayos se publicaron a mediados de 2017 [4].

Sin efecto sobre la mortalidad. Estos ensayos incluyeron un total de 10.142 pacientes con diabetes tipo 2, con 63 años de media, y con un nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 7% y 10,5%. Dos tercios de los pacientes tenían antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Los otros pacientes presentaban al menos dos factores de riesgo cardiovascular: diabetes de 10 o más años de duración, presión arterial sistólica superior a 140 mmHg a pesar de recibir tratamiento antihipertensivo, y hábito tabáquico [4].

La mitad de los pacientes recibieron seguimiento durante al menos 2,4 años. Durante el seguimiento, se produjo uno de los eventos incluidos en la medida principal de resultados (variable compuesta de fallecimiento por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, o ictus no mortal) en 27 por cada 1.000 pacientes al año, como media, en los grupos de canagliflozina en comparación con 32 por cada 1.000 pacientes en los grupos placebo (p = 0,02). Sin embargo, cuando se consideraron por separado los eventos individuales incluidos en la medida principal de resultados, la reducción no fue estadísticamente significativa en los grupos de canagliflozina [4].

Un aumento de amputaciones y cetoacidosis. Las amputaciones de piernas, pies y dedos fueron más frecuentes en los grupos de canagliflozina con una media de seis amputaciones por cada 1.000 pacientes al año, frente a tres casos por cada 1.000 en los grupos placebo [4].

Se produjeron 16 fracturas por cada 1.000 pacientes al año en los grupos canagliflozina frente a 12 por cada 1.000 pacientes en los grupos placebo [4].

Aunque los episodios de cetoacidosis diabética son muy raros, se notificaron con más frecuencia en los grupos de canagliflozina, con una frecuencia anual de seis casos por cada 10.000 pacientes frente a tres casos por cada 10.000 en los grupos placebo [4]. La incidencia de cáncer de próstata fue similar en ambos grupos: aproximadamente un caso de cáncer al año por cada 1.000 pacientes [4].

En la práctica. En el análisis combinado de dos ensayos clínicos con unos 10.000 pacientes con diabetes tipo 2, canagliflozina pareció reducir ligeramente el riesgo cardiovascular, pero se asoció con un aumento de amputaciones y cetoacidosis, que son complicaciones graves de la diabetes, así como un aumento del número de fracturas.

Es probable que fuera del contexto limitado de un ensayo clínico, sin hacer una selección minuciosa de pacientes para el ensayo y con un seguimiento menor, el efecto de canagliflozina en la prevención de eventos cardiovasculares fuera virtualmente nulo, con efectos adversos más frecuentes. Esto justifica la retirada de canagliflozina de la lista de opciones terapéuticas.