El miércoles 12 de diciembre de 2018, el Instituto Butantan de Brasil firmó un acuerdo de colaboración con Merck Sharp & Dohme (MSD) para desarrollar vacunas contra el dengue. La institución de investigación del estado de São Paulo y la compañía farmacéutica intercambiarán información sobre procesos patentados y ensayos clínicos que se encuentran en diferentes etapas de desarrollo.

La vacuna desarrollada por el Instituto Butantan con el apoyo de la Fundación de Investigación de São Paulo – FAPESP se encuentra actualmente en la última fase de los ensayos con seres humanos: fase III con 17.000 sujetos de investigación. La vacuna de MSD se encuentra en ensayos clínicos de Fase I, que involucran a un pequeño grupo de participantes.

Por este motivo, MSD pagará al Instituto Butantan US$101 millones por acceder a la información sobre su proceso de producción de la vacuna y los datos de los ensayos clínicos en curso, hasta que los socios alcancen el mismo nivel de desarrollo. A partir de ese momento, colaborarán libremente, aunque cada socio terminará produciendo su propia vacuna.

“Es fantástico ver que un proyecto que se inició a partir de estudios financiados por la FAPESP durante casi 20 años se está convirtiendo en un producto que, dentro de unos pocos años, podría ingresar al mercado global. Es un hecho sin precedentes en la vida de las instituciones de investigación brasileñas y representa la victoria de una manera de pensar acerca de la interacción entre los sectores público y privado, que sin duda en el futuro traerá muchos beneficios”, dijo Marco Antonio Zago, presidente de FAPESP y secretario de salud del estado de São Paulo, en la ceremonia de la firma del acuerdo.

“Es una relación en la que ganan todos. MSD podrá acelerar su programa de desarrollo gracias a los conocimientos del Instituto Butantan y los datos de sus ensayos clínicos de vacuna contra el dengue, mientras que el instituto será compensado financieramente por esto”, dijo Fábio de Carvalho Groff, quien dirige la Unidad de Innovación Tecnológica del Instituto Butantan.

El acuerdo también permite que MSD tenga la licencia exclusiva de las patentes de la vacuna contra el dengue desarrollada por el Instituto Butantan, incluso si la compañía decide no usarlas total o parcialmente. Si MSD obtiene patentes sobre su tecnología durante el desarrollo de su propia vacuna, Butantan Institute tendrá acceso a ellas de forma gratuita. MSD no podrá comercializar su propia vacuna en Brasil y pagará regalías al Instituto Butantan por cualquier venta de su vacuna en otro lugar.

“El acuerdo también permitirá al Instituto Butantan acelerar los estudios clínicos de su vacuna contra el dengue y que parte de su conocimiento se utilice en una vacuna comercializada por MSD en el extranjero, recibiendo regalías por cualquier venta”, dijo Groff.

Uno de los factores que motivaron el acuerdo de colaboración entre el Instituto Butantan y MSD es que las vacunas contra el dengue que están desarrollando se basan en una formulación creada por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de EE UU.

Los centros de investigación de los NIH han logrado modificar las cepas de los cuatro serotipos del virus del dengue para utilizarlos como base de una vacuna. Estas cepas virales atenuadas se diferencian suficientemente del virus para no causar la enfermedad y son capaces no solo de activar la protección a través de anticuerpos, sino también de estimular células específicas del sistema inmunológico que conservan un recuerdo de la infección por dengue.

Una formulación líquida congelada inicial de estas cepas, que aún no es una vacuna lista para el mercado, ha sido probada experimentalmente por los NIH en animales y humanos. Los resultados fueron satisfactorios.

En 2009, el Instituto Butantan obtuvo una licencia para usar estas cepas virales atenuadas para desarrollar una vacuna para distribuirse solo en Brasil. En 2014, MSD recibió una licencia para usarlas en el desarrollo de una vacuna para su distribución en EE UU, Canadá, China, Japón y la Unión Europea, entre otros países, sin incluir Brasil.

Patente y eficacia
Durante los últimos años, el Instituto Butantan ha estado desarrollando una vacuna liofilizada basada en los cuatro serotipos del dengue. Se trata de un polvo liofilizado que puede almacenarse en un refrigerador y debe diluirse antes de administrarse. En septiembre de 2015, el instituto solicitó a la Oficina de Patentes y Marcas de EE UU (USPTO, por sus siglas en inglés) una patente sobre el proceso que desarrolló utilizando las cepas suministradas por los NIH. La patente se adjudicó en junio de 2018.

Debido a que las cepas virales que utilizaron para desarrollar la vacuna eran las mismas que usaron los colegas de los NIH en EE UU, ANVISA, la agencia nacional de vigilancia sanitaria en Brasil, autorizó a los investigadores del Instituto Butantan a comenzar un ensayo clínico de fase II diseñado para mostrar que la vacuna es segura y capaz de activar una respuesta inmune.

“Avanzamos rápidamente con el desarrollo de la vacuna precisamente porque comenzamos con la Fase II”, dijo Alexander Precioso, quien dirige el departamento de ensayos clínicos y la división de vigilancia de medicamentos del Instituto Butantan.

Al completar la fase II, el instituto solicitó de inmediato a ANVISA permiso para realizar un ensayo de fase III. Esto fue en 2013. El permiso se otorgó en 2015. El ensayo de fase III debe probar que la vacuna es tetravalente, es decir, eficaz contra los cuatro serotipos del virus del dengue.

Una vez se haya demostrado la eficacia de la vacuna, el instituto solicitará a ANVISA el registro de la vacuna para que se pueda distribuir de forma gratuita como parte del programa nacional de inmunización de Brasil.

“Hasta ahora, todos los datos recopilados tanto en la fase II como en la fase III confirman que la vacuna es segura, causando muy pocas reacciones adversas similares a las causadas por otras vacunas”, dijo Precioso. “Los resultados preliminares también muestran que una dosis única es suficiente para estimular el sistema inmunológico y proteger a los vacunados contra los cuatro tipos de dengue”.

Sin embargo, los investigadores han experimentado contratiempos en esta tercera y última fase de los ensayos clínicos, que comenzaron en 2016 y se están llevando a cabo en 14 centros de investigación clínica en las cinco regiones de Brasil.

El número de casos de dengue en Brasil ha disminuido en los últimos años y la circulación del virus es muy baja, lo que retrasa la finalización de los ensayos clínicos. Además, los participantes de 2 a 6 años todavía están siendo reclutados. Este es el grupo de edad más difícil de reclutar para los ensayos clínicos.

“La dificultad de reclutar a este grupo de edad se debe a la necesidad de que los padres den permiso para que sus hijos participen como voluntarios, y la mayoría se muestran renuentes a hacerlo”, dijo Precioso.

“Sin embargo, hemos vacunado a un gran número de niños en este grupo de edad, y esperamos tener el número mínimo de voluntarios necesarios en unos pocos meses”.

Los ensayos de fase III requieren 17,000 voluntarios divididos en tres grupos de edad: 2-6, 7-17 y 18-59. El Instituto Butantan ha reclutado 15.500 hasta la fecha.

Todos estos grupos deben ser monitoreados durante cinco años para probar la eficacia de la vacuna contra la infección por el virus del dengue, por lo que las estimaciones del tiempo que puede tomar completar el desarrollo de la vacuna oscilan entre seis y 15 años.

“Se estima que el desarrollo de vacunas generalmente demora entre seis y 15 años, generalmente más cerca de los 15. Con mayor frecuencia se considera que el tiempo que se tarda en desarrollar una nueva vacuna es entre los 12 y 15 años”, dijo Precioso.

Además del Instituto Butantan y MSD, otros grupos que están desarrollando vacunas contra el dengue incluyen a las empresas farmacéuticas como Sanofi con Dengvaxia y Takeda.

La vacuna del Instituto Butantan y estas candidatas difieren de varias maneras. Una dosis única de la vacuna del Instituto Butantan es efectiva mientras que las otras requieren dos o incluso tres dosis. Es tetravalente. Y se puede administrar a niños y adultos mayores, mientras que hay otras que son válidas solo para grupos de edad específicos.