Durante los últimos 100 años, la diabetes se ha considerado un problema relacionado con la glucosa en sangre. Y durante gran parte de los últimos 40 años, los médicos creían que había que priorizar los antidiabéticos por su capacidad para bajar la glucosa de la sangre a niveles normales.

Este modelo conceptual tenía sentido para la diabetes tipo 1 e incluso para ciertos pacientes con diabetes tipo 2 (muchos adultos jóvenes y de mediana edad). En estos individuos, se creía que la hiperglucemia causaba las llamadas lesiones microvasculares en los ojos, riñones y nervios. El control meticuloso de la glucosa en sangre, durante 10 años o más, podría reducir la ocurrencia de estos eventos.

Pero, la mayoría de los pacientes con diabetes que viven en la comunidad no estaban preocupados por la enfermedad microvascular. La mayoría de los pacientes de entre mediana edad y ancianos con diabetes tipo 2, a corto plazo, no tenían riesgo de sufrir eventos microvasculares. Sin embargo, tenían un riesgo excepcionalmente alto de eventos cardiovasculares graves, específicamente, muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca. Estos eventos eran no solo clínicamente devastadores, sino que el riesgo de experimentar estos eventos se presentaba de forma temprana, tras recibir el diagnóstico de diabetes, mucho antes de que pudieran desarrollar una enfermedad microvascular.

El problema: los médicos no tenían evidencia de que estos eventos cardiovasculares graves pudieran prevenirse controlando la glucosa en sangre.

Durante décadas, los médicos recetaron medicamentos para tratar la diabetes sin saber si servían para prevenir el tipo de problemas que realmente importaban. La FDA aprobó nuevos medicamentos para el tratamiento de la diabetes basándose simplemente en su capacidad para disminuir la glucosa en sangre.

Fue un desastre. Y, fue vergonzoso.

¿Por qué la industria farmacéutica no llevó a cabo los ensayos clínicos para descubrir el verdadero efecto de sus medicamentos en los ataques cardíacos, los derrames cerebrales, las insuficiencias cardíacas y la muerte? Tales ensayos generalmente requieren miles de pacientes (5.000-15.000) que tienen que recibir tratamiento durante 3 a 6 años. El costo de cada ensayo: US$200- US$400 millones. Las compañías farmacéuticas afirmaron que tales ensayos eran onerosos e innecesarios. Para empeorar las cosas, los expertos en diabetes estuvieron de acuerdo con ellos.

Pero, en 2007-2008, el mundo cambió. Un análisis en el New England Journal of Medicine [1] informó que un fármaco hipoglucemiante, la rosiglitazona (Avandia), parecía estar asociado con un mayor riesgo de muerte cardiovascular e infarto de miocardio.

Dada la posibilidad de daño cardiovascular, la FDA se sintió obligada a responder con un cambio de política. En 2008, la agencia comenzó a exigir que todas las compañías farmacéuticas que quisieran comercializar un nuevo antidiabético realizaran ensayos a gran escala para evaluar específicamente el efecto de cada nuevo medicamento sobre el riesgo de muerte cardiovascular, ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, durante un período de 2-5 años. Estos ensayos garantizarían que los nuevos medicamentos no aumentaran el riesgo cardiovascular.

Desde 2008 hasta el presente, más de 100.000 pacientes con diabetes se inscribieron en casi 20 ensayos de gran escala y a largo plazo, diseñados específicamente para evaluar el efecto de los nuevos antidiabéticos en los eventos cardiovasculares graves. Y las compañías farmacéuticas realmente resintieron este requisito por su elevado costo.

¿Cuántos de estos ensayos a gran escala encontraron que el nuevo antidiabético aumentaba el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular? Cero. Ningún ensayo confirmó el temor de daño cardiovascular que había generado el cambio de política en la FDA en 2008.

Pero los ensayos arrojaron resultados dramáticamente informativos. Algunos medicamentos que disminuyeron la glucosa en sangre también evitaron la aparición de muerte cardiovascular, ataques cardíacos, derrames cerebrales e insuficiencia cardíaca. Pero igual de importante, los ensayos también mostraron que algunos medicamentos que reducen la glucosa no tenían ningún beneficio en los eventos cardiovasculares, y que algunos en realidad aumentaban el riesgo de insuficiencia cardíaca. Lamentablemente, los hipoglucemiantes que aportaron menores beneficios para el corazón y los riñones fueron los que los médicos más recetaron. (Escribí sobre esto en el American Journal of Medicine en julio [2]).

El punto principal: la diferencia entre los medicamentos con y sin beneficios cardiovasculares no tuvo absolutamente nada que ver con sus efectos sobre la glucosa en sangre. Algunos medicamentos ejercieron efectos adicionales para proteger los riñones en formas que no estaban relacionadas con la magnitud de los cambios de la glucosa en sangre. Sin embargo, no era posible predecir el efecto de una nueva clase de medicamentos por adelantado, sin realizar los ensayos cardiovasculares a gran escala.

Estos resultados fueron extraordinariamente importantes. La evidencia combinada indicó que los médicos que tratan a pacientes con diabetes tipo 2 tienen que tomar decisiones diferentes. Los medicamentos que aportan beneficios cardiovasculares tienen que considerarse primero, porque los ataques cardíacos, los accidentes cerebrovasculares y las insuficiencias cardíacas son potencialmente mortales y ocurren antes. Si estos medicamentos fueran insuficientes para controlar la glucosa en sangre, subsecuentemente se podrían agregar medicamentos antidiabéticos más convencionales y populares.

Como resultado, ahora los médicos para tratar la diabetes usan un enfoque completamente diferente. Durante el mes pasado, los diabetólogos y cardiólogos, tanto en EE UU como en Europa adoptaron este nuevo acercamiento.

El resultado final: la decisión de la FDA de 2008 de exigir ensayos clínicos cardiovasculares a gran escala transformó el tratamiento de la diabetes para millones de personas de una manera increíblemente positiva.

Es una gran historia, pero la historia tiene un giro inesperado.

La preocupación por el riesgo cardiovascular que planteó el informe original del NEJM de 2007 resultó ser infundada. El artículo original sugirió que la rosiglitazona causó ataques cardíacos, pero la rosiglitazona no causa ataques cardíacos. Una reevaluación de la evidencia realizada por la FDA durante una audiencia pública en junio de 2013 concluyó que no existía una base científica para la preocupación original.

En resumen, la política de la FDA de 2008 se basó en un error.

¡Pero qué maravilloso error! Un error en 2008 llevó a una política de la FDA que obligó a las compañías farmacéuticas a realizar ensayos que antes no estaban dispuestos a hacer. Los ensayos eran desesperadamente necesarios. Una política basada en un error hizo que tuvieran que hacerse.

Algunos de los que trabajan en la FDA pueden sentirse mal por haber cometido un error en 2008. Pero creo que debería felicitarse a la FDA.

En realidad, durante 50 años, la FDA ha cometido una serie de errores enormes al permitir que nuevos medicamentos para la diabetes lleguen al mercado sin conocer sus verdaderos efectos cardiovasculares. En 2008, una mala interpretación inadvertida de los datos por parte de la FDA originó una nueva política, muy necesaria, que corrigió décadas de ignorancia.

Sin embargo, la semana pasada, en la reunión anual del Foro de Ensayos Clínicos Cardiovasculares en Washington, DC, algunas compañías farmacéuticas argumentaron que la FDA debería volver a la forma en que eran las cosas hace 10 años. Afirmando (correctamente) que la política de 2008 se basó en un error; propusieron que la política se revirtiera. Quieren que se aprueben nuevos medicamentos para la diabetes basándose únicamente en los cambios en la glucosa en sangre, sin siquiera descubrir cuáles podrían ser sus verdaderos efectos cardiovasculares.

Mi respuesta a eso: De ninguna manera. No vamos a retroceder.

Sugerir que los médicos deberían recetar nuevos medicamentos para la diabetes sin saber sus efectos cardiovasculares a largo plazo es espeluznante. La política de 2008 puede haberse basado en un error. Pero la política anterior de aprobar medicamentos basándose únicamente en la glucosa en sangre también era errónea, y era peligrosa.

Tengamos los hechos claros. Un medicamento exitoso para la diabetes tipo 2 tiene el potencial de ingresar más de US$50.000 millones a lo largo de la vida de la patente. Las compañías farmacéuticas no tienen ninguna justificación para afirmar que es oneroso e innecesario gastar el 0,5% de ese total para llevar a cabo un ensayo que muestre lo que sus medicamentos realmente hacen a los pacientes.

Si le interesan los pacientes con diabetes, hágase escuchar. Dígale a la FDA que para los nuevos medicamentos antidiabéticos debe mantener su actual política sobre los ensayos cardiovasculares.

Packer recientemente hizo consultorias para Actavis, Akcea, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Cardiorentis, Daiichi Sankyo, Galaad, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Synthetic Biologics y Takeda. Preside el Comité Ejecutivo de EMPEROR para los ensayos de empagliflozina para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Anteriormente, fue el co-PI del ensayo PARADIGM-HF y forma parte del Comité Directivo del ensayo PARAGON-HF, pero no tiene relación financiera con Novartis.