Resumen
Objetivos: Evaluar la viabilidad de la implementación de entrevistas a participantes de ensayos clínicos (EC) en las inspecciones de rutina y valorar si la información proporcionada complementa los datos que se obtienen durante estas inspecciones.

Materiales y Métodos: Se entrevistó a trece participantes de tres ensayos clínicos en tuberculosis (TB) y se exploraron los siguientes temas: a) la historia de los pacientes desde el diagnostico de su enfermedad hasta su inscripción en el EC, b) el proceso del consentimiento informado, c) la comprensión del formato de consentimiento informado por parte de los pacientes, d) el conocimiento de los pacientes sobre los derechos y deberes asociados a su participación en el EC; y e) la evaluación de los sujetos sobre su participación en el estudio.

Resultados: Cinco participantes refirieron haber firmado el consentimiento informado (CI) sin leerlo. Ningún participante había entendido la totalidad de los términos básicos incluidos en un formato de consentimiento informado. Se encontraron algunos casos de inducción indebida a la participación en el estudio. Solo uno de los entrevistados mencionó que debía evitar el uso de tratamientos concomitantes o de otros proveedores de servicios de salud sin informar previamente al equipo de investigación. Sin embargo, la mayoría de los participantes creía que participar en el EC ofrecía más ventajas que desventajas.

Conclusiones: Las entrevistas con participantes en EC revelan información que no podría haber sido recolectada en el contexto de una inspección regular. Bien utilizada, la información recabada en estas entrevistas puede mejorar el cumplimiento con las regulaciones éticas, e incrementar la calidad de los datos recolectados y la adherencia de los participantes al protocolo del EC.

Palabras Claves: Ensayos clínicos; estándares éticos; inspecciones; consentimiento informado; regulaciones.

Antecedentes
La globalización de los ensayos clínicos (ECs), la complejidad creciente de sus diseños; la fragmentación de su implementación por la contratación de empresas privadas de investigación (CROs) [1]; y numerosos casos de fraude científico han atraído la atención de agencias gubernamentales y defensores de los pacientes por mejorar la calidad de los ECs [2]. La calidad de estos estudios depende de la integridad de los datos recolectados, incluyendo el diseño, análisis y reporte adecuado; investigadores calificados; datos completos y precisos; así como la protección de los participantes.

En virtud de ello, patrocinadores y entidades estatales monitorizan y auditan la implementación de los ECs. En el año 2008, la agencia regulatoria de los Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA), suscribió más de 70 acuerdos de cooperación con contrapartes del extranjero para intercambiar información sobre los resultados de inspecciones regulatorias y de seguridad. La FDA y la Agencia Regulatoria (AR) de la Unión Europea, la European Medicine Agency (EMA), vienen realizando inspecciones conjuntas y comparten información sobre el planeamiento de inspecciones, políticas e indicadores de resultados [3].

En la mayoría de los países, las agencias regulatorias (AR) realizan auditorias de ECs, pero en algunos casos, los órganos legislativos pueden delegar esta función a otra agencia gubernamental [4-6]. Generalmente, se notifica previamente a los investigadores principales (IPs) sobre la realización de una inspección y los equipos de investigación pueden usar manuales para prepararse [7-9]. Una inspección típica puede durar aproximadamente dos días, dependiendo de la profundidad de la inspección, la complejidad del EC, y el número de pacientes inscritos. Así mismo, incluye una evaluación de la adherencia de los investigadores al protocolo del EC, incluyendo la elegibilidad de los pacientes y la adherencia a los criterios de inclusión/exclusión; la firma oportuna de los consentimientos informados; el llenado apropiado de los formatos de manejo; la calidad de los datos recabados; la adherencia de los pacientes al tratamiento; las condiciones estructurales de los centros de investigación (sites); y el desempeño del equipo clínico y de investigación [10]. Después de ello, la AR puede enviar cartas de advertencia, solicitar aclaraciones, sugerir mejoras y/o cambios en los datos, requerir una re-inspección, y/o rechazar los datos [11-13].

Los recursos para realizar y publicar los resultados de las inspecciones de ECs son limitados. En Estados Unidos, entre los años 2000 a 2005, la FDA inspeccionó solo el 1% de los sites de investigación y el 75% de estas inspecciones ocurrieron después de que se hubiera concluido el EC [14]. Caldron et al [2] analizaron los resultados de 4865 inspecciones realizadas por la FDA entre 1994 y 2010, y encontraron que el 67,8% de los documentos presentaron deficiencias; siendo la más frecuente, el incumplimiento del protocolo de EC (51,4% de todos los ECs evaluados), registros inadecuados (38,9%), inadecuado proceso de consentimiento informado (18,6%), contabilidad inadecuada de los fármacos (14,8%), y falla en reportar eventos adversos medicamentosos (12,2%). Ono et al [15] estudiaron la relevancia de problemas detectados en los ECs japoneses y los compararon con los resultados de inspecciones en Estados Unidos. Se descubrieron errores frecuentes en los formatos de reporte de casos que podían ser atribuidos a la organización del sistema de salud japonés. De acuerdo a Bhatt [1], ha habido pocos cambios en la frecuencia y naturaleza de los problemas en ECs documentados por la FDA.

Las deficiencias durante la implementación de ECs en países de bajos y medianos ingresos (PIBM) se han discutido en la literatura [16-20], y la FDA es consciente de este problema [21-23]. Un informe del año 2010 del Departamento de Salud y Servicios Humanos describió las dificultades de la FDA para realizar inspecciones de los ECs que se realizan en el exterior [22]; asi mismo, Karlberg [24] comparó los resultados de las inspecciones realizadas entre 1997 a 2008 en Norteamérica con los de otras regiones. Estos estudios concluyen que, en el resto del mundo, excepto en Europa, estas inspecciones se llevaban a cabo de mejor manera que en Norteamérica. Otros análisis de inspecciones realizadas por la FDA fuera de los Estados Unidos mostraron resultados similares [2, 25].

En Latinoamérica, solo las AR de Argentina y Perú difunden algunos resultados de las inspecciones de ECs. La página web de la AR argentina (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica-ANMAT) [26] incluye las cartas que se enviaron a los patrocinadores de ECs con los resultados de las inspecciones llevadas a cabo, sin embargo, no se encuentran las respuestas de los patrocinadores. La Oficina General de Investigación y Transferencia Tecnológica (OGITT), en Perú, ha publicado más información, a pesar de ello, no incluye suficientes detalles para evaluar la naturaleza de los problemas en los ECs, su impacto en la integridad de los datos recolectados o el valor global de las inspecciones.

La FDA empezó a llevar a cabo inspecciones de ECs en Latinoamérica en el año 2000 [27], en el año 2009 abrió oficinas en Costa Rica y Chile y en el año 2010, inauguró una oficina en México. Sin embargo, durante una visita a la oficina de Costa Rica en el año 2010, dos de los autores notaron que ninguno de los empleados tenía experiencia en ECs y que estas oficinas priorizaban la inspección de productos agrícolas [28]. Las mismas limitaciones se encontraron en las oficinas chilenas y mexicanas. De acuerdo con el comisionado de la FDA, el mandato principal de la oficina mexicana era asegurar la seguridad de la importación de alimentos. En consecuencia, ha habido una disminución del número de inspecciones de ECs que ha realizado la FDA en la región, y recientemente no se ha llevado a cabo ninguna acción correctiva [29].

En resumen, contrario a lo mostrado en los medios de comunicación, los problemas de calidad de los ECs no son solo propios de los PIBM, son ubicuos, tienden a ser poco documentados y su impacto en la integridad de los datos y el bienestar de los participantes es desconocido.

Los ensayos clínicos y sus inspecciones de ensayos clínicos en el Perú
Perú elaboró su primera normativa para ECs en el año 1985, y el Ministerio de Salud aprobó el primer protocolo de EC en 1995. El número de protocolos se incrementó rápidamente a 176 en el año 2008 y posteriormente se redujeron hasta llegar a 75 en el año 2015. Hasta finales del 2015 se habían evaluado 1797 protocolos, de los cuales 121 no fueron aprobados. La mayoría de los ECs realizados entre 2004 y 2010 fueron patrocinados por la industria farmacéutica (85,6%); mientras que las CROs fueron incrementando su participación en la implementación de estos estudios [30].

La OGITT, una dirección del Instituto Nacional de Salud (INS)-organismo descentralizado del Ministerio de Salud- es responsable de regular, aprobar, y auditar los ECs. La OGITT empezó a realizar inspecciones de ECs en el 2004 y para el 2011 había completado 158. Una categorización de 283 infracciones detectadas entre 2005 y 2008 fue publicada en el año 2014 [30], siendo la primera recopilación multianual de los resultados de inspecciones de ECs publicada por una AR latinoamericana. Sin embargo, no incluye detalles sobre si los investigadores habían cumplido normas nacionales/internacionales y/o parámetros éticos. Así mismo, tampoco consigna las consecuencias de estas infracciones en los derechos humanos de los participantes y la integridad/calidad de los datos recolectados. Finalmente, no se encontró información sobre acciones correctivas al respecto. En ocasiones muy especiales, los inspectores de ECs entrevistaron a los sujetos de estudio. En el 2011, el inspector de un EC fase III escribió que, de acuerdo con el dosier del EC, a los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona se les había informado sobre el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga y consintieron permanecer en el EC; sin embargo, no se encontró ningún consentimiento informado firmado. Un paciente fue entrevistado en presencia del personal encargado del EC y menciono “no tenía idea del riesgo” [31].

En 2013, el primer y el segundo autores de este estudio eran miembros de la OGITT y se interesaron en averiguar si los participantes en investigaciones, que no parecían tener total conocimiento de sus derechos, y de los riesgos y las obligaciones derivadas de involucrarse en un EC, pudieran incurrir en comportamientos que afectaran la calidad de los ECs. Por lo que decidieron realizar un estudio piloto para evaluar la factibilidad de incorporar entrevistas directas con sujetos de estudio en sus inspecciones de rutina de ECs. El Jefe del INS autorizó la implementación de las entrevistas como parte de un estudio y las incluyó en el plan operativo anual del instituto.

Los miembros de la OGITT solicitaron entrenamiento en investigación cualitativa por parte de los otros autores; y juntos desarrollaron el protocolo del presente estudio con dos objetivos: a) Evaluar la aceptabilidad y voluntad de los participantes de los ECs a ser entrevistados por los inspectores, y b) determinar si la información recolectada durante las entrevistas complementaba los datos obtenidos en las inspecciones ordinarias.

Debido a que este fue un estudio exploratorio, fue importante identificar dificultades en el proceso y encontrar formas de resolverlas. Si las respuestas a los dos objetivos eran positivas, la intención de OGITT seria incorporar entrevistas no estructuradas con participantes en ECs en sus inspecciones ordinarias. En este artículo presentamos y discutimos la información recolectada durante entrevistas semiestructuradas con 13 participantes en ECs en tuberculosis (14% de los 96 participantes inscritos en tres ECs diferentes), nuestras conclusiones y algunas recomendaciones.

Métodos
Se trata de un estudio exploratorio, descriptivo y cualitativo; que usó entrevistas semiestructuradas y los principios de la teoría fundamentada. La recolección de los datos y el análisis se realizaron de forma simultánea, permitiendo a los investigadores modificar los temas de la entrevista en base a las respuestas de los entrevistados. La guía de entrevista exploró los siguientes temas: a) la historia de los pacientes desde el diagnostico de su enfermedad hasta su inscripción en el EC, b) el proceso de obtención del consentimiento informado, c) la comprensión de los pacientes del formato de consentimiento informado, d) el conocimiento que tenían los pacientes sobre los derechos y deberes asociados a su participación en el EC, y si adoptaban comportamientos que pudieran comprometer su seguridad o la integridad de los datos (como la falta de cumplimiento con el esquema terapéutico, el uso concomitante de otros servicios de salud sin informar al equipo de investigación y la automedicación con fármacos de venta libre o medicina tradicional); y e) la evaluación de los sujetos sobre su participación en el estudio. Tratamos de que la entrevista no durara más de 90 minutos y no fue posible explorar todos los temas de estudio en todas las entrevistas.

Selección de los ECs y determinación del tamaño muestral.
Los ensayos clínicos incluidos en el estudio fueron seleccionados en base a los siguientes criterios:

• Ensayo clínico en curso con tratamiento farmacológico;
• Haber inscrito pacientes que residían en Lima y que eran tratados como pacientes de consulta externa en hospitales públicos;
• Apuntar a un problema que pudiera ser tratado en su totalidad dentro de un periodo definido de tiempo (para evitar pacientes crónicos con conocimiento previo del manejo de su enfermedad);
• Que involucraran el tratamiento de una enfermedad cubierta por un establecimiento público de salud (para minimizar la falta de acceso al tratamiento como una motivación para participar en un EC);
• Que inscribieran pacientes que no difirieran significativamente de otros sujetos peruanos que participan en ECs, en términos de conocimiento sobre sus problemas de salud y su manejo (por ende, enfermedades con asociaciones fuertes de pacientes, es decir con una pertenencia fuerte y comprometida, como los pacientes con VIH-SIDA, se consideraron no elegibles).

Es así que, entre los ECs con mayor cantidad de participantes, los que involucraron a pacientes con tuberculosis (TB) fueron los que mejor cumplieron los criterios de inclusión. Un total de 96 pacientes se habían inscrito en los tres ECs que se seleccionaron para el estudio.

Cabe destacar que Perú tiene una alta incidencia de tuberculosis multidrogo-resistente (TB-MDR), con cerca de 4000 casos por año [32]. El programa nacional contra la Tuberculosis (TB) provee tratamiento gratuito para todas las variedades de TB, incluyendo TB-MDR, así como subsidios limitados de alimentación [33]. Las dos asociaciones de pacientes con TB no son muy conocidas ni cuentan con la participación activa de los pacientes o sus familias.

De los dos ECs que incluyeron pacientes con TB-MDR, uno fue fase II y el otro de fase III. El tercero fue un estudio de fase III que estudiaba un nuevo esquema terapéutico en pacientes infectados con un microorganismo sensible al tratamiento estándar. Los tres ECs fueron planificados para durar como máximo seis meses, con un periodo de seguimiento hasta de dos años.

En este estudio, se usó el criterio de saturación para determinar el tamaño muestral y se encontró que después de 13 se habían satisfecho los objetivos de este estudio. Este tamaño muestral está dentro del rango reportado en otros estudios cualitativos que exploran la experiencia de los participantes de un EC [34-38].

Reclutando a los participantes
En primera instancia, se obtuvieron los nombres de los participantes y la información de contacto de sus historias médicas; sin embargo, pronto se vio que la mayoría de los números telefónicos habían cambiado, por lo que fue mejor usar la lista proporcionada por los coordinadores de los ECs. Un inspector contactó a los participantes por teléfono, agendo la entrevista en un tiempo y una localización conveniente para el entrevistado e hizo las coordinaciones de transporte necesarias.

Los entrevistados fueron seleccionados de manera secuencial y debían tener entre 18 y 70 años. Pacientes hospitalizados, que no hablaran español, mentalmente incapacitados o en estado terminal fueron excluidos.

Recolección de datos y análisis
Tres inspectores experimentados de OGITT recibieron entrenamiento en metodología cualitativa, especialmente en entrevistas a profundidad, y asistencia técnica para el desarrollo de la guía de entrevista. Entre septiembre y diciembre del 2013, dos inspectores de OGITT (médicos) realizaron 13 entrevistas (Cuadro 1). Al inicio, uno de los inspectores dirigió la conversación mientras que el otro tomaba notas. Al completarse la entrevista, ambos inspectores se aseguraban que la transcripción fuera adecuada y completa. Habiendo confirmado que los sujetos no tenían inconveniente en ser entrevistados, exploramos si el resto estaban de acuerdo en ser grabados y todos (n=6) dieron su aprobación.

Dos autores leyeron todas las transcripciones y determinaron los temas codificables. El marco de codificación estuvo basado en nuestros dominios iniciales de investigación, en la constante comparación de las transcripciones, y en la identificación y análisis de los temas emergentes. Cualquier discrepancia fue resuelta por consenso entre los cuatro autores.

Ningún participante recibió incentivos. El estudio fue aprobado por el comité de ética del INS, y todos los entrevistados dieron su consentimiento informado de manera verbal.

Resultados
Características de los entrevistados y ajustes al proceso de reclutamiento. Los entrevistados fueron jóvenes, en su mayoría del género masculino, empleados informales y solo uno tenía un seguro de salud. La mayoría había completado los estudios secundarios y la mitad de ellos residían en viviendas multifamiliares (Cuadro 1). No se pudieron obtener datos exactos sobre ingresos económicos, pero por sus condiciones de vivienda y de empleo, así como el hecho de haber sido inscritos a través del Programa Nacional contra la TB se sugiere que la mayoría de ellos provendría de un estrato socioeconómico bajo.

Usando nuestro enfoque inicial de reclutamiento, diez pacientes decidieron no participar. Después de completar las primeras entrevistas, se descubrió que los participantes no sabían que era el INS o la OGITT. Las pacientes de género femenino y sus familias expresaron inquietud en agendar una cita con un extraño, y dieron a entender que si el contacto inicial hubiera sido con un hombre se habrían negado a participar. Por ello, se decidió brindar la opción de utilizar un auto oficial y de que pudieran ser acompañados por un amigo o familiar, con ello cualquier duda o reparo fue solucionado. Esta información llevo a cambios en la estrategia de reclutamiento. Se solicitó que los IPs informaran a los participantes sobre la posibilidad de ser contactados por la AR, y se asignó esta tarea a una inspectora de género femenino de la OGITT. Durante el primer contacto telefónico, la inspectora explico: a) que el INS es una agencia gubernamental del Ministerio de Salud y que OGITT es la oficina responsable de monitorear el “proyecto” en el cual el paciente estaba inscrito; y 2) como ella obtuvo su información de contacto, enfatizando que el equipo de investigación no había violado el acuerdo de confidencialidad. Se observó que nombrar al IP o al coordinador del estudio facilitó la aceptación de los participantes. Como se puede ver en el Cuadro 2, solo tres de los trece entrevistados fueron informados previamente por el IP sobre un posible contacto por parte de OGITT. Durante la entrevista, estos tres participantes estuvieron relajados, hablaron libremente y sus respuestas no variaron significativamente de las proporcionadas por los otros participantes.

La mayoría de las entrevistas se realizaron en la OGITT, pero algunas tuvieron que ser agendadas fuera de las horas laborales de la oficina, por ejemplo, por la noche o los sábados. Los participantes apreciaron el esfuerzo de OGITT por asegurar la integridad de la investigación clínica. En sus palabras: “Sería muy bueno que haya una mayor vigilancia de estos temas” (10913) y “Me alegra tener la oportunidad de compartir mi experiencia” (10115).

Respuesta de los investigadores y comités de ética en investigación. Los IPs, por el contrario, acusaron a la OGITT de sobrepasarse de sus funciones. Algunos comités de ética indicaron que la oficina estaba infringiendo el derecho de los pacientes a la confidencialidad. Para solucionar esta controversia, OGITT solicitó la opinión del Ministerio de Justicia. El Ministerio de Justicia analizó el marco legal que regula la implementación de los ECs y la confidencialidad de los datos personales, y produjo un reporte legal detallado, concluyendo que la OGITT no estaba violando ninguna ley de confidencialidad y que realizar entrevistas con los participantes de ECs era coherente con el mandato de la oficina. Esta respuesta satisfizo las dudas de los IP y los comités de ética.

Trayectoria de los participantes desde el inicio de su enfermedad hasta su inscripción en el EC. Dos participantes se inscribieron en un EC para pacientes infectados con un microorganismo sensible al tratamiento estándar contra la TB, y el resto en dos ECs para TB-MDR. Ninguno de ellos asoció sus primeros síntomas con la enfermedad. Solo un paciente fue apropiadamente tratado en la etapa en la que experimentó los primeros signos de la enfermedad, el resto no recibió un tratamiento adecuado hasta varios meses e incluso años después del inicio de su enfermedad.

Las trayectorias de los pacientes hasta recibir un tratamiento adecuado fueron variadas: Un participante se automedicó con pastillas de hierro (10513), tres fueron tratados por empleados de farmacias (10413, 10513, 11213), algunos fueron mal diagnosticados (10113, 11113, 11213), y otros retrasaron la cita con un profesional de la salud (10713, 11013, 10910). De los tres pacientes que acudieron a un médico particular, dos fueron referidos al programa nacional (10910, 11013) y uno fue tratado inicialmente, pero abandonó el tratamiento un mes después, y tras una recaída contactó al programa nacional (10313).

El programa nacional no evalúa en forma rutinaria si el microorganismo es sensible al tratamiento estándar contra la TB: Tres entrevistados habían completado el tratamiento regular antes de recaer y ser diagnosticados con TB-MDR (10813, 10713, 11113); dos pacientes que abandonaron el tratamiento estándar fueron diagnosticados con TBC-MDR tras la recaída (10313, 11213). Adicionalmente, un participante que fue inscrito en el EC para casos de TB sensibles al tratamiento estándar tenía TB-MDR; y muy a pesar suyo, fue retirado del EC (10113).

Todos los participantes con TB-MDR habían iniciado tratamiento contra la TB antes de ser inscritos en un EC. El diagnóstico de TB-MDR se hizo después de seis semanas de haber iniciado el tratamiento estándar (10113, 10413, 10613, 10913), tras tres a seis meses de seguir el tratamiento estándar (11313, 10813) o, como se mencionó previamente, después de sufrir una recaída (10312, 11213, 10713, 10813, 11113).

Algunos participantes (incluyendo algunos con alto contacto interpersonal laboral) continuaron laborando aun enfermos, y en al menos un caso, con el conocimiento del personal del programa nacional. La mayoría de los participantes mencionó que sus familiares directos habían sido evaluados para descartar TB, pero ninguno refirió algún tipo de seguimiento a otros tipos de contacto, como compañeros de trabajo, alumnos u otras personas con frecuente contacto con los pacientes.

Proceso de consentimiento informado. Cinco de los diez participantes que describieron el proceso de consentimiento informado, refirieron haberlo firmado sin leer; por otro lado, cuatro de los que lo leyeron, se lo llevaron a casa antes de firmarlo (Cuadro 3). En dos ocasiones, como parte del proceso de reclutamiento, el equipo de investigadores hizo visitas a domicilio. Cinco participantes involucraron a miembros de la familia en el proceso de toma de decisiones, incluyendo una persona de 21 años, cuyo padre fue quien tomó la decisión final. En este caso, la participante refirió que la familia estaba preocupada por las cerca de 20 pastillas que tenía que consumir diariamente, y tenían miedo de los efectos secundarios que esto podría traer (10113).

Un participante dijo, “Estaba triste… cuando ellos me dijeron que lo tenía (el diagnostico), yo pensé: hagan conmigo lo que quieran… ¿Dónde firmo? En ese momento no sabía lo que estaba haciendo… El doctor dijo que, si su hijo estuviera en mi situación, él le recomendaría que participe en el proyecto… (10913)”

Otro participante explicó: “Ellos me dieron algunas páginas para que las firme… (me lleve una copia a casa), no entendí nada cuando leí unas cuantas frases… incluía el nombre de las medicinas y sus efectos, el nombre de los médicos había seis de ellos, también estaba el nombre de aquellos que pertenecían al ministerio, el presidente, algo así… (11113)”

“Leí el documento después de haber firmado… quería que me explicaran porque no entendía, leía y leía, y no entendía (11313)”.

El Cuadro 4 presenta los factores que contribuyeron a que los participantes tomaran la decisión de inscribirse en el EC. La mayoría esperaba un beneficio directo del “estudio”, como una recuperación más rápida o un mejor cuidado, y al menos la mitad fueron persuadidos por las conexiones (del estudio) con los Estados Unidos. Un participante sintió que no tenía alternativa y solo uno menciono que esto podría ayudar a otros. Tres pensaron que el estudio no tenía riesgos.

Como explicaremos, los participantes reportaron que ellos no sabían que estaban participando en un experimento y que al inscribirse se les dijo que recibirían un mejor cuidado y/o experimentarían una recuperación rápida.

“Ellos me dijeron que me cuidarían, que me sentiría mejor… que no debía preocuparme… y ellos me trataron muy bien. Recibí tratamiento individualizado, no como en el centro de salud, donde todos están juntos, todos saben que tienes TB… te conocen… no es agradable… aquí es algo más personal (10113)”

“Ellos me dijeron que si entraba al estudio mi tratamiento sería mucho más corto. (10213)”

“Incremento mis chances de recuperación de un 55 a un 99%. (10613; este paciente estaba en un EC fase II)”

“Todo iba a ir bien para mí, ellos iban a ayudarme… ellos me harían exámenes semanales e iban a ser responsables por cualquier problema de salud… (11013)”

“Ellos no podían hacer nada sin la autorización del Ministerio. Por eso decidí enrolarme, asumí que el Ministerio había evaluado el proyecto antes que ellos procedieran… (11113)”

Comprensión de los términos incluidos en el consentimiento informado. Aparentemente, ninguno de los participantes entendía los términos básicos que se suelen incluir en la forma de consentimiento informado (Cuadro 5). Cuando se preguntó, ¿qué es un experimento?, ellos respondieron, “pastillas que pueden hacernos algún bien…” (10313). Un EC es “las pruebas de laboratorio que ellos hicieron…” (10313); o “un programa que puede ayudar a matar las bacterias más rápido…” (10413). Uno de ellos jamás había escuchado la palabra “ensayo clínico”.

Los participantes se refirieron a un EC como un proyecto (1), estudio (2), programa (2), protocolo (1), y solo uno como investigación. Un participante dijo que nadie se lo había dicho, pero que desde “el fondo de mi corazón” sabía que: … “ellos están experimentando con mi cuerpo para ayudarme, así que me siento bien” (10113). Otro participante menciono, “Yo sabía que era como un conejillo de indias… pero en ese momento no me importaba… Yo pensé que ellos podían hacer conmigo lo que quisieran… Después, analizando la situación, no me gusto el hecho de que me hicieran creer que iba a morir y que esto (el EC), era la única cosa que podía salvarme. (10913)”

Igualmente, “Cuando le dije a mi padre acerca del proyecto, él me dijo: tú vas a ser un conejillo de indias o una rata de laboratorio… pero si esa rata va a ser curada y con eso van a tratar a otros, entonces ¿por qué no ser un conejillo más? (11113)”

La mitad de los entrevistados sabían que el EC estaba conectado con entidades extranjeras y cuatro sabían que sus muestras biológicas iban a ser enviadas fuera del país. Algunos eran conscientes que el tratamiento no había sido aprobado por la AR peruana (10113, 10913, 11013) y que otros pacientes con TB estaban recibiendo un tratamiento diferente (10113). Un participante no entendió porque los otros tenían un tratamiento más fácil: “Cuando tuve un dolor estomacal y no me sentí bien, pensé que tenía cáncer… ellos me dijeron que todo estaba bien, que todo iba bien, pero yo no me sentía bien y estaba llorando… le pregunte a (nombre del coordinador), ¿Debería continuar tomando las pastillas? y pregunte porque yo tenía que tomar 20 pastillas cuando otros tomaban 10… y ellos me dijeron que el estudio estaba supervisado desde los Estados Unidos, que ellos eran médicos, y que sabían lo que estaban haciendo (10113)”

La mayoría de los entrevistados (n=12) se refirió al consentimiento informado como: un contrato (10313, 10413, 10713, 11313), el papel que tenían que leer y firmar (10513, 11013, 11113, 11213), el certificado (10813), o unas páginas (10113, 10613, 10913). En sus propias palabras, “Ellos me ofrecieron un contrato… eran muchas páginas y no lo podía leer porque no lo entendía…” (10713). No recordaba mucho de lo que decía y agregó, “solo que ellos me iban a ayudar con 280 soles (US$100) … ellos me pidieron que firme, no me explicaron nada y no me dieron una copia para que me lleve a casa. Me dijeron que me tenía que apartar de mi esposa y de mi hija.(10713)”

Otro menciono, “Lo que entendí del contrato es que este era un tratamiento importado de Estados Unidos y que tomaban las muestras aquí para verificar si las pastillas eran efectivas o no” (10413). Ninguno de los participantes entrevistados entendió los términos aleatorizado, doble ciego, o comité de ética en investigación. Una persona pensó que doble ciego significaba “no ser capaz de ver y que afecta a los ojos” (10413). Cuando se preguntó sobre el significado de placebo, la mayoría de ellos no reconocía la palabra, y quienes respondieron dijeron: “pastillas de azúcar” (10413), “azúcar” (10513), “similar a delamanid” (10813; delamanid fue el producto experimental), y “causa placer… ellos te ponen en una situación que te hace pensar que no te van a hacer daño… No va a tener ningún efecto” (10613).

Había poca conciencia del riesgo de eventos adversos. Tres pacientes usaron el internet para aprender acerca de su enfermedad y de los productos que estaban consumiendo (10213, 10513, 10913), y ocasionalmente encontraron información que contradecía lo que habían dicho los IPs. Por ejemplo, “Le pregunte al doctor, ¿Qué hay acerca de los efectos adversos? No sé si él insultó mi inteligencia, o la de todos… (cuando) él dijo que ninguno… Tu no tendrás ningún problema; al contrario, vas a curarte más rápido… Eso no es verdad; una medicina tan fuerte tiene que tener consecuencias… más adelante, cuando investigue… (yo descubrí… y mencionó una lista de efectos adversos) … (10913)”

Conocimiento acerca de los derechos y obligaciones del participante. La mayoría de los encuestados sabían que podían abandonar el proyecto en cualquier momento, que tenían que seguir las recomendaciones del médico, someterse a exámenes médicos, y ponerse en contacto con el personal del proyecto si presentaban algún problema (véase el Cuadro 6). Sin embargo, cuatro de ellos no supieron a quién contactar (10413, 10713, 10913, 11313). Sólo uno de ellos mencionó que debía evitar el uso de tratamientos concomitantes u de otros proveedores de servicios de salud sin informar al personal del proyecto.

La mayoría de los participantes no eran conscientes de que tenían una póliza de seguros. “Nunca se me dijo acerca de una póliza de seguros para cubrir los riesgos, pero un proyecto como este debería estar cubierto por un seguro, creo, ¿no?… si esto es aprobado y el Ministerio le da el visto bueno, sí van a hacer un montón de dinero… pues, al menos deberían proporcionar seguros (10913)”.

Unos pocos pacientes admitieron haber violado sus compromisos sin informar al personal del EC. Uno de ellos explicó: “A veces alteré las medicinas porque vi que los médicos habían reducido la dosis de amikacina a otros pacientes quienes se sentían mejor o no lo toleraban bien, también lo hice porque me sentía mal…obviamente nunca le conté… esto sucedió tres veces, y yo tenía razón(10913)”. Otra estaba preocupada por la reacción del equipo de investigación si se descubriera que había estado tomando medicina natural-herbal (10113). También había sido tratada en emergencia por médicos que desconocían que estaba participando en un EC, posteriormente, informó al coordinador del EC sobre ese episodio y el tratamiento prescrito.

Los participantes evalúan el EC. La mayoría de los participantes creyó que el EC les ofrecía más ventajas que desventajas (Cuadro 7). Se sintieron mejor tratados, tuvieron que esperar menos, disfrutaron de una atención individualizada y mayor privacidad y confidencialidad que en el programa público de TB. Apreciaron el transporte oficial al lugar de la entrevista, los cupones de alimentos, y la ayuda con otros problemas de salud y en la reserva de citas. Algunos se sintieron incomodos, pero obligados a realizarse un gran número de pruebas y someterse a la extracción de un número significativo de muestras biológicas a cambio de ser bien tratados y eventualmente curarse (10213). Un participante, que sufrió de una reacción anafiláctica al tratamiento que resultó en una lesión cutánea, estaba muy molesto con el IP por no haber hecho lo suficiente por resolver el problema (11013). Dos dijeron que ellos no recomendarían a nadie que participaran en un proyecto similar, debido a los efectos adversos (10113) y porque el IP se veía más motivado por el negocio que por el espíritu de ayuda (10913).

Discusión
Este estudio no pretende evaluar la frecuencia de incumplimientos y faltas a la normatividad en EC, sino en evaluar si los participantes de un EC estarían dispuestos a compartir sus experiencias y comportamientos durante el EC con los inspectores, y si lo estaban, encontrar el valor agregado que estas entrevistas podrían aportar a las inspecciones ordinarias. Nuestros resultados confirman que los participantes de un EC apreciaron el interés de la AR en su bienestar y compartieron información útil.

Mientras que los participantes no compartieron información sobre infracciones en la adherencia al protocolo del ensayo y recomendaciones médicas con el IP ni con los coordinadores del EC sí se lo dijeron a los inspectores. La mayoría de los esfuerzos para mejorar la calidad de los EC se enfocan en el rol del investigador [6]; sin embargo, nuestro estudio documenta que ciertas conductas de los sujetos de un EC pueden afectar la integridad de la información recolectada.

La dificultad de los pacientes para seguir las recomendaciones médicas es una preocupación mundial [39-44]. Comprensiblemente, aquellos que acceden a participar en un EC deberían estar mejor predispuestos a seguir los consejos médicos, pero los investigadores de los ECs no han probado esta hipótesis. Incluso si esto se confirmara, no podría aplicarse a la mayoría de los participantes reclutados en Perú y presumiblemente en otros PIBM, en donde la mayoría ignora-incluso después de haber firmado un consentimiento informado- que están participando en un experimento [34, 36, 45,46] como se ha demostrado en este estudio.

Los participantes que han leído el consentimiento informad no olvidarán una palabra: “estudio”. En el formato de consentimiento informado que se utilizó en uno de los ECs de TB, la palabra “estudio” es mencionada 57 veces; “investigación”, tres veces; y “experimento”, ninguna. Este hallazgo coincide con el estudio de Elliott [47] sobre las razones detrás del desplazamiento del término “experimento” en los códigos de ética y en la Declaración de Helsinki, y su sustitución por términos “menos duros” cuando se refiera a experimentación con seres humanos.

Los participantes en EC, que no tienen conciencia de la diferencia entre participar en un experimento clínico o en un estudio que ofrece servicios especiales, o fallan en distinguir entre lo que es un tratamiento y lo que es experimentación (concepto terapéutico errado) [48-50]; no se sienten obligados a seguir recomendaciones médicas. Parecen ser inconscientes o ignorar que su conducta puede impactar en los resultados del experimento y/o comprometer su propia seguridad.

Este estudio destaca una de las prácticas usadas por los reclutadores para predisponer a los pacientes a participar en un EC: la inducción indebida. Su lenguaje persuasivo y cuidadosamente seleccionado minimiza los riesgos inherentes en la experimentación clínica mientras exagera los beneficios: “El doctor dijo que, si su hijo estuviera en mi situación, él le recomendaría que se inscriba en el proyecto (énfasis agregado)” (10913); “ellos me dijeron… que debería sentirme mejor… que no debería preocuparme… (10113)”; “… si me unía al estudio (énfasis agregado) el tratamiento debería ser más corto” (10213); “incrementa mis chances de recuperación de un 55 a un 99%…” (10613); “todo va ir bien…” (11013).

Después de escuchar estos comentarios, la información incluida en el consentimiento pasa a ser irrelevante para el participante. Estas frases sugieren que la inducción indebida [51] incrementa la prevalencia de concepto terapéutico errado [48] en los participantes.

El concepto terapéutico errado y la inducción indebida son frecuentes en pacientes con bajo nivel socioeconómico debido a que a) los IPs tendrían que invertir una considerable cantidad de tiempo explicando la naturaleza del EC y sus riesgos para compensar los “bajos niveles de conocimiento médico” de los pacientes; 2) la predisposición de los pacientes a participar en un EC, debido a las dificultades de acceso a medicinas y servicios de salud de cuestionable calidad, por lo que en este contexto, entender el consentimiento informado no es una prioridad; 3) los pacientes usualmente tienen plena confianza en lo que dice su médico, reforzando el fenómeno de “firmar sin entender”, particularmente cuando quien lo inscribe o recomienda su participación es su médico tratante. Las dimensiones éticas y legales de predisponer a los pacientes para que se inscriban en ECs necesitan ser más profundamente exploradas y discutidas; y las correspondientes medidas de protección deberían ser incorporadas en las regulaciones internacionales y en las guías éticas normativas.

Los participantes en este estudio no sabían que debían estar protegidos por un seguro, y algunos incurrieron en conductas que pudieron tener consecuencias negativas en su bienestar y en la integridad de los datos recolectados. Por ejemplo, ellos ocultaron información sobre su inclusión en un EC a médicos de servicios de emergencia, alteraron su plan de tratamiento, y se automedicaron. Esta práctica, incluyendo el uso de fármacos de venta con receta, es común en Perú y otros PIBM, donde la mayoría de los fármacos se pueden obtener sin receta [52]. Hay que entender mejor los factores asociados a esta conducta por parte de algunos participantes de ECs.

Además de la información relacionada a los temas éticos y científicos relacionados a los ECs, las historias de los pacientes incluidos en este estudio sugieren que hay deficiencias serias en la Estrategia Sanitaria Nacional de Prevención y Control de la Tuberculosis, lo que impide el adecuado control y tratamiento de esta costosa enfermedad, y requiere la atención de las autoridades en salud. Entrevistas con participantes en ECs con otros problemas de salud podrían identificar otras barreras al tratamiento oportuno y adecuado relacionadas con el sistema de salud, que se traducen en una salud deficiente, retrasando o impidiendo la recuperación plena de los pacientes y afectando negativamente el desarrollo social y económico de su comunidad.

Este es el primer estudio realizado en un PIBM, donde los inspectores de ECs han usado métodos cualitativos para documentar la experiencia y conducta de los participantes de ECs con la intención de institucionalizar esta práctica como parte de las inspecciones ordinarias. Investigadores de otras regiones, incluyendo países de altos ingresos, han usado métodos cualitativos para evaluar el entendimiento de los pacientes del consentimiento informado durante las primeras etapas de implementación de un EC, o la experiencia general de pacientes que han participado en un EC, con resultados similares a los nuestros [37,38, 53-59]. Cuando la FDA resumió las quejas o reclamos de los diferentes actores involucrados en ECs (personal de planta, pacientes y comités de ética), encontraron que la falsificación de los datos y el consentimiento informado se ubicaban en el segundo y tercer lugar de la lista de problemas [8]. Ambos pueden ser descubiertos y resueltos, al menos en parte, si se realizaran entrevistas en tiempo real a los participantes de ECs.

Otros investigadores han argumentado que los pacientes deberían ser involucrados en el diseño e implementación del EC para evitar la aparición de ensayos no éticos, mejorar el reclutamiento y la adherencia, asegurando que la población entienda la relevancia de la investigación [60-66]. Dresser [67] incluso sugiere que los IPs podrían obtener información valiosa sobre cómo manejar los ECs si ellos participaran como sujetos de investigación. Lawton et al [68]afirman que entrevistar a profesionales de la salud involucrados en la implementación de los ECs podría esclarecer detalles sobre la calidad de los datos obtenidos y explicar algunas de las diferencias en los datos obtenidos entre los diferentes sites de investigación. En otras palabras, mejorar la calidad de los ECs es un esfuerzo prolongado, que incluye múltiples aspectos, y que puede beneficiarse de la incorporación de entrevistas con los participantes del EC durante su implementación.

Consideraciones financieras para la implementación de las entrevistas.
La implementación programas nuevos suele requerir recursos adicionales, pero OGITT no solicitó ninguna dotación económica adicional a su presupuesto anual para realizar este estudio. Se estimó que los costos directos eran mínimos y podrían ser fácilmente incluidos en el presupuesto ordinario. Así mismo, los inspectores tendrían que reorganizar el horario de sus actividades regulares para poder realizar las mencionadas entrevistas. Además, los inspectores requerirían entrenamiento en métodos de investigación cualitativa y asistencia técnica para desarrollar las entrevistas semiestructuradas.

El costo del entrenamiento (una semana) y la asistencia técnica (un día, incluyendo simulacros de entrevistas y pre-test) dependerá de los precios del mercado local. Se puede anticipar que, durante las primeras fases de la institucionalización, los inspectores podrían necesitar asistencia técnica adicional para adaptar las guías de entrevistas a las características de los ECs. OGITT posee fondos discrecionales para cubrir estos gastos no corrientes.

Por otro lado, los gastos variables fueron bajos, solo consistieron en el transporte de los participantes en los ECs (lo cual, en el presente estudio, costó entre 5-13 dólares por persona), y cuatro horas de tiempo de dos inspectores por entrevista (incluyendo el contacto con el paciente, la entrevista propiamente dicha, y la transcripción de la conversación). En otras palabras, la incorporación de dos entrevistas por EC como parte de una inspección de tres días, que incluye a dos inspectores, requeriría un tiempo extra de medio día, es decir, los inspectores podrían tener que reducir el número de inspecciones en una por cada 7 inspecciones completas. Presumiblemente, los requisitos de tiempo de los inspectores podrían reducirse a medida que se vaya generando nuevo conocimiento y las entrevistas se vayan estandarizando.

Un tema que hay que resolver es cómo las ARs responden ante los problemas identificados durante las entrevistas respetando la confidencialidad de los participantes. La AR podría proveer retroalimentación a un ensayo específico cuando el número de participantes es alto, como ensayos con vacunas; o cuando los participantes renuncian a su derecho a la confidencialidad. En el caso de ensayos pequeños, OGITT podría proteger a los participantes publicando datos acumulados. El grado de agregación de debería adaptarse a las circunstancias de cada país. En algunos casos, puede ser apropiado unir los resultados de todas las entrevistas realizadas durante un cierto periodo de tiempo. En otros, puede ser mejor reportar los resultados por site de investigación, por tipo de enfermedad estudiada, por patrocinador o por IP. Si la seguridad del paciente está en riesgo, la AR puede requerir el permiso del paciente para discutir el caso con el IP. Creemos que los IPs y coordinadores de ECs deben asegurarse de que los pacientes entienden y cumplen el tratamiento para que no adopten conductas que pueden poner en peligro su seguridad o la integridad de los datos recolectados. Esta información adicional también podría utilizarse en la capacitación de investigadores clínicos y comités de ética de investigación.

Limitaciones
Hubo algunos aspectos que no se pudieron evaluar; la cantidad de tiempo necesaria para cada dominio de investigación no pudo determinarse de forma anticipada. El tiempo de discusión de algunos ítems podría haber sido menor, dando tiempo para abordar otros aspectos de los ECs.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar la viabilidad de las entrevistas y si los participantes aportan voluntariamente información que no suele obtenerse en las inspecciones ordinarias. Igualmente, las guías de entrevista no exploraron todos los aspectos relacionados con la participación en ECs. En el futuro, habiéndose confirmado el valor de estas entrevistas, las ARs y los investigadores podrían querer usar entrevistas un poco más estructuradas para asegurarse de que todos los aspectos relevantes a la experiencia de cada participante hayan sido correctamente documentados.

Las primeras siete entrevistas no fueron grabadas y, a pesar de que las notas tomadas durante la entrevista fueron inmediatamente revisadas y completadas por los dos inspectores presentes en la entrevista, es posible que algunos detalles se hayan perdido.

Hubiera sido deseable llevar a cabo un muestreo en dos etapas para seleccionar a los entrevistados, primero aleatoriamente y luego de forma secuencial hasta la saturación, pero dadas las dificultades iniciales con la información de contacto en las historias clínicas, esto no fue posible.

A través de este estudio, se involucró a un número limitado de pacientes con un problema de salud especifico, nuestra experiencia en Perú y en la región nos lleva a concluir que los resultados pueden ser extrapolables a participantes de otros tipos de EC en Perú, y en otros países de Latinoamérica y países de bajos y medianos ingresos (PIBM)

Implicaciones Educativas y Buenas Prácticas.
Realizar entrevistas con participantes de ECs como parte de las inspecciones aporta información útil que no se obtiene en una inspección regular. Los entrevistados proveen información que se puede utilizar para minimizar las fallas más frecuentes en la implementación de ECs de la industria farmacéutica (por ejemplo, falsificación de datos, métodos inadecuados de consentimiento informado).

Los participantes de ECs están bien predispuestos a ser entrevistados y los costos adicionales para las ARs son mínimos. El Recuadro 1 resume algunas recomendaciones que pueden ayudar a las ARs y comités de ética en investigación interesados en incluir entrevistas durante las inspecciones y auditorías a ECs.

Agenda de Investigación
Hay que entender mejor las conductas de los participantes durante un EC, particularmente aquellas que puedan afectar su seguridad y la integridad de los datos recolectados, como el uso concomitante de fármacos y de otros proveedores de servicios de salud sin informar a los IPs u ocultando la condición de participantes de un EC.

Es importante explorar las dimensiones legales y éticas de predisponer a los pacientes a inscribirse en un EC y explorar las estrategias que las ARs pueden usar para responder a los hallazgos durante las entrevistas con los pacientes, manteniendo la confidencialidad de los entrevistados.

Recuadro 1. Recomendaciones para Agencias Regulatorias interesadas en incorporar entrevistas en inspecciones de ensayos clínicos.

Conclusiones y Recomendaciones
Este estudio ha mostrado que las entrevistas con participantes en EC revelan información que no se recolecta durante una inspección regular. Si se usa apropiadamente, esta información puede mejorar el cumplimiento de las regulaciones éticas, incrementando la calidad de los datos recolectados y la adherencia de los participantes de los EC; evitando riesgos para la salud de los sujetos de estudio, con el correspondiente impacto en los gastos en servicios de salud. El número de entrevistas por ensayo se definirá por los recursos disponibles, pero aunque solo se puedan administrar una cuantas entrevistas por ensayo, la consolidación de la información de todos los ensayos aportaría información significativa.

Los dominios explorados durante las entrevistas podrían ajustarse a las características de cada protocolo. Por ejemplo, pacientes diabéticos deberían ser interrogados sobre el intervalo de tiempo entre dosis, debido al reparo que pueden tener por inyectarse en público [62,68], mientras que los efectos adversos severos de los nuevos medicamentos pueden llevar a los participantes a disminuir las dosis o incrementar el intervalo de tiempo entre administraciones consecutivas. Todas estas conductas pueden alterar los resultados de un ensayo y necesitan ser documentadas.

Se puede concluir que no existen dificultades técnicas que limiten la incorporación de entrevistas en el proceso de inspección de ECs. La gratitud expresada por algunos entrevistados, al ser informados sobre el objetivo del estudio confirma el interés de los participantes en hablar con los inspectores. Si fue posible reclutar pacientes con TB (una enfermedad estigmatizada, que las personas que la padecen con frecuencia quieren ocultar), debería ser más fácil entrevistar a pacientes con otros problemas de salud. La institucionalización de esta iniciativa dependerá del contexto político en que los EC sean implementados en cada país.

Declaración de conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflictos de interés con respecto a la investigación, autoría y/o publicación de este artículo.

Financiamiento
Los autores no recibieron financiamiento para la ejecución del estudio, por la autoría o por la publicación de este artículo.