Resumen
Antecedentes: el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina son inhibidores de la colinesterasa que se usan frecuentemente para controlar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias; las agencias reguladoras de varios países advierten sobre un posible riesgo de rabdomiólisis con el donepezilo, según los informes de casos. Nuestro objetivo fue investigar el riesgo de ingreso hospitalario por rabdomiólisis durante los 30 días desde el inicio del tratamiento con donepezilo versus otros inhibidores de la colinesterasa.

Métodos: Llevamos a cabo un estudio de cohorte retrospectivo en Ontario, Canadá, que cubrió el período de 2002 a 2017. Los participantes eran adultos de 66 años o más a los que se había dispensado recientemente una receta de donepezilo comparado con los que habían recibido una receta de rivastigmina o galantamina. El resultado primario fue el ingreso hospitalario por rabdomiólisis (evaluada mediante códigos de diagnóstico hospitalario) dentro de los 30 días de haber recibido una prescripción nueva de un inhibidor de colinesterasa. Las razones de probabilidad se estimaron mediante regresión logística, y la probabilidad inversa del peso del tratamiento se calculó a partir de las puntuaciones de propensión.

Resultados: La edad promedio en nuestros dos grupos fue de 81,1 años, y el 61,4% de nuestra población era femenina. Donepezilo se asoció con un mayor riesgo de ingreso hospitalario por rabdomiólisis en comparación con rivastigmina o galantamina (88 eventos en 152. 300 pacientes [0.06%] vs. 16 eventos en 68 053 pacientes [0.02%]; odds ratio ponderado de 2,21, intervalo de confianza 95% [IC] 1,52–3,22). La mayoría de los ingresos hospitalarios por rabdomiólisis después del uso de donepezilo no fueron graves, y ningún paciente requirió diálisis aguda o ventilación mecánica.

Interpretación: el inicio de donepezilo se asocia con un mayor riesgo de ingreso hospitalario por rabdomiólisis en un período de 30 días, en comparación con el inicio de tratamiento con rivastigmina o galantamina. La proporción de pacientes que desarrollan rabdomiólisis grave dentro de los 30 días posteriores al inicio del donepezilo es muy baja.

Introducción
Los inhibidores de colinesterasa son los medicamentos que más se utilizan para aliviar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Se cree que la enfermedad de Alzheimer se asocia con déficits centrales de acetilcolina, y el donepezilo es el principal inhibidor de la acetilcolinesterasa que se utiliza para tratar la afección [1]. En 2013, se dispensaron más de 2 millones de recetas de donepezilo en Canadá [2,3]. La rivastigmina y galantamina son otros dos inhibidores de colinesterasa comúnmente utilizados. Cada medicamento tiene una estructura química diferente, pero todos inhiben la descomposición central de la acetilcolina a través de la inhibición reversible de las colinesterasas [4–6]. Donepezilo es un derivado de piperidina que se excreta por vía renal [5]. La rivastigmina es un derivado de carbamato, excretado por vía renal, que también inhibe la butirilcolinesterasa [5,6]. A menudo se considera “pseudo-irreversible” debido a su inhibición de acción prolongada [7]. La galantamina es un alcaloide fenantreno, que se metaboliza por vía hepática, y afecta la regulación de los receptores nicotínicos de acetilcolina [5,6].

En enero de 2015, Health Canada emitió una advertencia de vigilancia pos-comercialización por el riesgo de rabdomiólisis con el uso de donepezilo, a raíz de un informe de caso ocurrido en Canadá y 88 casos a nivel internacional [3]. En los ensayos controlados aleatorios (ECA) originales de donepezilo, se mencionaron los calambres musculares como efecto adverso, pero no la rabdomiólisis [8–10]. La FDA y la EMA, en febrero y julio de 2015 respectivamente, recomendaron actualizar las monografías de los productos e incluir una advertencia similar por la rabdomiólisis [11,12]. El intervalo de tiempo necesario para la aparición de la rabdomiólisis después del uso de donepezilo se desconoce, aunque muchos de los informes de casos presentados a Health Canada comentan que los eventos ocurrieron después de iniciar el tratamiento o aumentar la dosis. Las bases de datos de farmacovigilancia de EE UU y Canadá mostraron que la rabdomiólisis se informó con mayor frecuencia en pacientes que usaban donepezilo en comparación con otros inhibidores de la colinesterasa (odds ratio [OR] 11,00, intervalo de confianza [IC] del 95%: 10,39–27,41) [13]. No se han publicado informes de casos de rabdomiólisis asociados con rivastigmina o galantamina [14,15]. Una revisión en línea de la Agencia de Productos Farmacéuticos y Médicos de Japón sugiere que con el último de estos dos agentes puede existir un riesgo, pero el informe no cita referencias o declaraciones de expertos para respaldar la afirmación [16].

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