La creciente retirada mundial de Zantac, la píldora para la acidez estomacal que alguna vez se clasificó como el medicamento más vendido del mundo, tiene sus raíces no en la supervisión del gobierno o en una demanda de alto perfil, sino en una pequeña farmacia en línea cuyos fundadores temían que los medicamentos estadounidenses podrían no ser tan seguros como la gente piensa.

La farmacia, Valisure, es una empresa nueva con sólo 14 empleados a tiempo completo. Pero desde que sus científicos alertaron a los reguladores estadounidenses que Zantac y su forma genérica, la ranitidina, contenían un químico que se cree que causa cáncer, más de 40 países desde Australia hasta Vietnam han interrumpido sus ventas, iniciado investigaciones o intervenido para proteger a los consumidores de sus posibles riesgos para la salud.

En EE UU, la FDA confirmó este mes que había niveles inaceptables de la sustancia química, N-nitrosodimetilamina (NDMA), en algunos productos de ranitidina, incluyendo algunos jarabes para bebés. Los funcionarios de la FDA han instado a las personas a no entrar en pánico, porque los niveles de NDMA son similares a la cantidad que se encuentra en las carnes a la parrilla y ahumadas. La agencia aún está investigando y solicitando a las compañías que retiren la ranitidina y un medicamento similar, la nizatidina, si descubren cantidades inaceptables de NDMA. Las pruebas de la agencia sugieren que Pepcid, Tagamet, Nexium, Prevacid y Prilosec no contienen el químico.

Mientras tanto, las principales cadenas de farmacias se han adelantado y han sacado de sus estantes las versiones genéricas y de marca de Zantac. Algunos hospitales han pasado a utilizar otras alternativas, y los principales fabricantes de medicamentos han retirado productos del mercado, incluyendo Sanofi, el fabricante de Zantac de venta libre en EE UU. La compañía anunció un retiro el mes pasado “como medida de precaución”.

“Sabemos que las impurezas en los medicamentos representan una gran preocupación para los pacientes y consumidores que confían en los medicamentos seguros y eficaces aprobados por la FDA, y estamos trabajando con fabricantes y reguladores globales para proporcionar información clara y procesable”, dijo Janet Woodcock, directora Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA en un comunicado. “Estas investigaciones llevan tiempo y no proporcionan respuestas instantáneas”.

Para los científicos de Valisure, encontrar NDMA en la ranitidina fue un ejemplo particularmente dramático del tipo de descubrimiento que realizan de manera rutinaria. Valisure comprueba la composición química de los medicamentos antes de enviarlos a los consumidores, y rechaza más del 10% de los lotes porque sus pruebas detectan contaminantes, medicamentos que no se disolvieron adecuadamente o píldoras que contienen la dosis incorrecta, entre otros problemas. Desde finales de 2018, Valisure ha reportado más de 50 problemas directamente a las compañías farmacéuticas. Ocasionalmente, como en el caso de Zantac, sus científicos encuentran problemas tan urgentes que desempeñan el papel de perro guardián.

“Al entrar en esto, tenía una visión bastante poco clara de la calidad de los medicamentos en EE UU, pero hemos descubierto montones de problemas en los que nunca pensé, y están por todos lados”, dijo Adam Clark-Joseph, uno de Los fundadores de Valisure.

La FDA rechaza firmemente la idea de que el suministro de medicamentos no sea seguro y dijo que una de las conclusiones de Valisure, que la ranitidina se convierte en NDMA en el estómago, no está respaldada por las pruebas de la agencia. La agencia revisa una gran cantidad de datos antes de aprobar un medicamento, inspecciona las fábricas que los producen, realiza sus propios análisis en medicamentos seleccionados y recopila informes de problemas de seguridad.

“Los estadounidenses pueden confiar en la calidad de los productos que la FDA aprueba”, dijo el portavoz Jeremy Kahn.

Valisure gana dinero de la misma manera que otras farmacias: comprando medicamentos a los mayoristas y quedándose con una parte del precio cuando los vende. Para diferenciarse, prueba químicamente los medicamentos que dispensa, comercializando sus servicios bajo la premisa de que las personas no pueden estar seguras de lo que hay dentro de los frascos de píldoras que llenan los gabinetes de sus baños.

Clark-Joseph, un economista con cierta formación en química, se sintió atraído por la idea porque siempre se enfermaba. En la escuela de posgrado, volvió a surtir una receta sólo para descubrir que el nuevo medicamento supuestamente idéntico no funcionaba. Cuando su médico le dijo que probara otra farmacia porque probablemente recibió medicamentos de un lote malo, se horrorizó. Tras varios incidentes similares, comenzó a buscar un laboratorio que verificara el contenido químico de su medicamento. Cuando no encontró una solución obvia, llamó a su amigo de la universidad David Light, que había trabajado en biotecnología, y le sugirió que se asociaran en un negocio para verificar el contenido químico de los medicamentos.

“Al principio pensó que estaba siendo un poco paranoico”, dijo Clark-Joseph.

Light investigó el tema y se convenció de que era un problema real, y posiblemente una oportunidad. Pero no fue fácil vender la idea a inversionistas, por lo que los dos amigos aportaron gran parte de los fondos iniciales para la empresa.

En un modesto laboratorio de dos habitaciones en una antigua fábrica de armas; la media docena de científicos de Valisure sumerge píldoras en una solución formulada para imitar el ácido del estómago y calentarlos a temperatura corporal, una prueba para determinar si los medicamentos se disuelven adecuadamente. Utilizan láseres para detectar si las píldoras contienen ingredientes inactivos. Para detectar carcinógenos se utiliza un instrumento especializado que se utiliza en investigaciones forenses. Cada vez que la compañía amplía su panel de pruebas, surgen nuevos problemas con los medicamentos.

Uno de los primeros medicamentos que probó fue la lamotrigina, un anticonvulsivo fabricado por varias compañías farmacéuticas genéricas. (Valisure generalmente no revela los fabricantes de un lote específico que no cumplió con sus estándares de calidad). Los científicos de Valisure pusieron diferentes lotes de la versión de liberación prolongada de la píldora en una elegante licuadora que emulaba el estómago y se sorprendieron por los resultados. Múltiples lotes tardaron más de 24 horas en disolverse, y uno tardó más de 48 horas, a pesar de que la etiqueta decía que se disolvería en 12 a 15 horas. Finalmente, encontraron una versión que cumplía con su estándar y que podían dispensar a los pacientes. Ahora, las calcomanías que representan la estructura química de la lamotrigina decoran una pared de la farmacia.

A fines del año pasado, la compañía publicó un artículo científico que mostraba que el Tylenol de liberación rápida se disolvió más lentamente que las tabletas menos costosas de la misma dosis. Este no era un problema de salud pública, pero hizo que la comercialización de uno de los medicamentos más conocidos pareciera engañosa.

Ernie Knewitz, portavoz de Johnson & Johnson, el fabricante de la marca Tylenol, dijo en ese momento que las cápsulas de gel eran de “liberación rápida” en comparación con las cápsulas de gel convencionales, no las tabletas sin recubrimiento. La compañía no respondió a una solicitud de actualización.

En marzo, después de que Valisure agregara una prueba para detectar carcinógenos, colocó una forma de ranitidina, el ingrediente activo en Zantac, en la cola, porque la hija pequeña de Clark-Joseph lo estaba tomando para el reflujo ácido. Kaury Kucera, el director científico, recordó haber visto con incredulidad un pico vertiginoso en un gráfico que indicaba la presencia de una gran cantidad de NDMA, y corrió de nuevo la prueba. Luego corrió hacia la oficina de Light. Llamó a Clark-Joseph y le advirtió que dejara de darle el medicamento a su hija hasta que pudieran resolver lo que esto significaba. Los científicos trabajaron febrilmente para confirmar y comprender el resultado. Enviaron muestras a un laboratorio independiente para verificar su hallazgo. En junio, alertaron a la FDA sobre sus resultados iniciales.

Gran parte de la preocupación por la calidad y la seguridad del suministro de medicamentos ha sido impulsada por un cambio masivo hacia la producción de medicamentos en fábricas extranjeras durante los últimos años, “impulsado por el deseo de la industria farmacéutica de ahorrar costos y por las regulaciones ambientales menos estrictas”, dijo Woodcock en testimonio presentado al Congreso en octubre.

The FDA rigorously evaluates drugs for effectiveness and safety before approval, including visits by inspectors, who review records to ensure compliance with requirements — including that companies test batches of medicine before distributing them, Kahn said.

La FDA evalúa rigurosamente la eficacia y seguridad de los medicamentos antes de su aprobación, incluyendo con las visitas de inspectores que revisan los registros para garantizar el cumplimiento de los requisitos, y exigiendo que las compañías analicen los lotes de medicamentos antes de distribuirlos, dijo Kahn.

Un informe de la Oficina de Responsabilidad Gubernamental de 2016 encontró que casi un tercio de los 3.000 establecimientos extranjeros de medicamentos que tienen licencia de la FDA podrían no haber sido inspeccionados, aunque la FDA dijo que ahora se ha puesto al día con el retraso.

El senador Charles E. Grassley (R-Iowa) envió cartas a la FDA cuestionando la idoneidad de su programa de inspección de medicamentos en el extranjero.

David Gortler, un ex funcionario de la FDA que ahora trabaja como director médico de Valisure, dice que las inspecciones a las fábricas extranjeras simplemente no son suficientes. Él piensa que la agencia necesita probar cada lote de medicamento que ingresa al país.

La FDA ha citado a las empresas no sólo por percances técnicos y errores, sino también ocasionalmente por fallas sistemáticas en investigar adecuadamente los problemas de calidad.

“Realmente se está convirtiendo en una crisis de salud nacional”, dijo Gortler, “y eventualmente se convertirá en una crisis de seguridad nacional”.

Kahn, el portavoz de la FDA, dijo que la agencia “regularmente toma muestras y analiza una selección de productos farmacéuticos”. Una encuesta de 323 productos encontró en 2015 que todos los medicamentos cumplían con el estándar de potencia y pureza de la agencia, dijo.

Pero los propios datos de la FDA muestran que las pruebas son selectivas. A finales de 2013, había 12.100 medicamentos aprobados. Durante la década anterior, la agencia había analizado menos de 4.000 de ellos.

Valisure ve esa brecha como una oportunidad. La compañía alertó por primera vez a los reguladores estadounidenses en junio de que Zantac y los productos de ranitidina contenían un probable carcinógeno. En septiembre, Valisure presentó una petición ciudadana para que los productos fueran retirados del mercado por completo, y la FDA emitió una alerta al público de que la agencia había descubierto que algunos productos contenían NDMA. Las pruebas de seguimiento llevaron a los científicos de Valisure a sospechar que el medicamento no estaba contaminado, pero que en sí mismo es inestable y podría formar NDMA, particularmente en las condiciones que se encuentran en el estómago.

Woodcock testificó ante el Congreso que los científicos de la FDA creen que el medicamento podría estar reaccionando consigo mismo para formar NDMA. Pero la FDA dijo que los niveles de NDMA que encontró son más bajos que los detectados por Valisure y que no se forman en el estómago”. Aún debemos probar los medicamentos en el cuerpo humano para comprender completamente si la ranitidina forma NDMA”, dijo Woodcock en un comunicado.

GlaxoSmithKline, la compañía que lanzó Zantac al mercado por primera vez en la década de 1980, dijo en un comunicado que sus científicos habían examinado cuidadosamente si Zantac podía formar NDMA en el estómago cuando estaba en proceso de aprobación.

“La razón del retiro preventivo actual de la ranitidina se debe al hallazgo emergente de que algunas fuentes de sustancias farmacológicas y, por lo tanto, del medicamento pueden contener cantidades muy pequeñas de nitrosamina”, dijo el comunicado.

Sanofi criticó las pruebas de Valisure, diciendo que los altos niveles del químico se formaron “sólo después de exponer la ranitidina a condiciones artificiales extremas”.

Sanofi dijo el 18 de octubre que retiraría su Zantac de venta libre en EE UU y Canadá, señalando “inconsistencias” en los resultados de los análisis preliminares del ingrediente activo en los medicamentos vendidos en ambos países, que se obtuvieron de diferentes proveedores. Varios otros fabricantes importantes de ranitidina también han retirado sus productos estadounidenses, incluyendo la división Sandoz de Novartis, los Laboratorios Dr. Reddy y Apotex.

Tanto Sandoz como el Dr. Reddy citaron en un comunicado “contaminación confirmada” por encima de los límites permitidos por la FDA. Apotex dijo que su retiro se realizó como “precaución”.

Mientras tanto, GSK ha retirado del mercado sus productos en el extranjero y está investigando la posible fuente de NDMA. (GSK ya no vende productos de ranitidina en EE UU).

La exposición a bajos niveles de NDMA, que ocurre naturalmente en los alimentos y el medio ambiente, no es extremadamente peligrosa. Pero si los consumidores se preguntan qué hacer con los retiros del mercado, no están solos.

Erin Fox, directora sénior de Servicios de Información y Apoyo sobre Medicamentos de la Universidad de Utah Health, compra medicamentos para un sistema hospitalario que tiene un formulario con 5.000 productos. No pasa un día sin que haya un aviso de retirada de algún tipo, dijo, y agregó que tan pronto como la petición de Valisure se hizo pública, su hospital cambió los productos de ranitidina por una alternativa.

Fox está obsesionada con la seguridad de los medicamentos. Le encanta leer las cartas de advertencia y los documentos de inspección que publica la FDA sobre las fábricas de medicamentos. Fox luego trata de buscar más información, hablando con los contactos de las compañías.

“Casi siempre estoy completamente frustrada”, dijo Fox. “En EE UU tenemos un sistema de aprobación y reprobación, para determinar lo que se comercializa y lo que no, y la FDA no nos proporciona ningún indicador de calidad”. En muchos casos, ni siquiera conocemos la empresa que fabrica el producto”.

Eso puede dificultar la comprensión de si, cuando se detecta un problema, se trata de un único lote defectuoso o es un ejemplo de un problema mucho mayor. Según la FDA, el creciente retiro de medicamentos para la presión arterial que ha ocurrido durante el último año y medio se remonta a un problema en el proceso de fabricación en fábricas de China e India.

Es posible que a los consumidores no les importe dónde se fabrican sus medicamentos, siempre que sean seguros y efectivos, y eso es lo que la FDA controla a través de programas que vigilan los efectos adversos. Pero ese sistema es imperfecto. Es posible que nunca se informen muchos efectos secundarios, o la percepción de las personas de que una píldora no funciona muy bien.

Y para los productos químicos como el NDMA, que puede ser perjudicial a largo plazo, puede que no haya un impacto inmediato en la salud que se tenga que informar.

William Mitch, profesor de ingeniería ambiental en la Universidad de Stanford, hace varios años, mientras investigaba la presencia de NDMA en las aguas residuales, generó información que apoya la idea de que la ranitidina podría convertirse en NDMA en el estómago. Como estudio paralelo, pidió a 10 voluntarios que recolectaran muestras de orina antes y después de ingerir un comprimido de Zantac.

Después de que hubieran ingerido la píldora, Mitch encontró altos niveles de NDMA en su orina, en algunos casos más de 45.000 nanogramos. La FDA ha establecido la ingesta diaria aceptable de NDMA en 96 nanogramos.

“Eso fue preocupante, pero no conocemos ese campo”, dijo Mitch. “Lo hicimos para estimular aún más el interés”.

GSK citó estudios de fines de la década de 1980 y principios de la década de 1990 que no encontraron un aumento sustancial en los niveles de NDMA en las personas que tomaban Zantac.

“El monitoreo exhaustivo de la farmacovigilancia, las revisiones periódicas de seguridad y los estudios epidemiológicos sustantivos no han relacionado a la ranitidina con un mayor riesgo de cáncer”, dijo GSK en un comunicado.

El desacuerdo sobre la fuente de NDMA agrega urgencia a la investigación por parte de reguladores y empresas. Para Valisure, identificar problemas puede ser una forma de autopromoción, y la atención global sobre Zantac ha ayudado a impulsar su negocio. Pero cada vez más, sus empleados se ven a sí mismos como defensores de los pacientes.

“Siempre pensamos en la protección del consumidor… como una parte importante de lo que pretendíamos hacer, pero nunca aprecié el gran problema que estamos vigilando”, dijo Light. “Encontramos más problemas de los que podemos investigar a fondo con los recursos disponibles”.