Razavi et al [1] exploran la magnitud del efecto del producto experimental en los estudios observacionales utilizados por la FDA para aprobar medicamentos y dispositivos médicos sin exigir resultados de ensayos clínicos aleatorizados confirmatorios. En los párrafos siguientes resumimos la información correspondiente a los ensayos farmacológicos.

Se acepta que los ensayos clínicos aleatorizados producen la información más confiable para evaluar la eficacia de las intervenciones clínicas. Sin embargo, estos ensayos son difíciles de realizar y a menudo no se logra reclutar el número necesario de pacientes. Muchos consideran que el proceso de aleatorización resta eficiencia al proceso de desarrollo de medicamentos. Consecuentemente, ha aumentado el interés en los estudios observacionales, que utilizan datos provenientes de la práctica clínica (real world data) para el desarrollo de medicamentos. Si bien se han comparado los resultados de ensayos clínicos aleatorios con los de los estudios observacionales y se ha concluido que los resultados de algunos estudios observacionales eran parecidos a los resultados de los experimentales, también hay evidencia de que no siempre es así, y no hay forma de predecir ni la dimensión ni la dirección del sesgo de los estudios observacionales.

Hasta ahora, la única forma aceptada de sustituir la aleatorización y obtener resultados confiables era demostrando que la magnitud del efecto del producto nuevo es dramáticamente superior a la del tratamiento existente. En estos casos, el tamaño del efecto tiene que ser lo suficientemente grande para compensar el efecto combinado del sesgo en la asignación y los errores por azar (factores que los ensayos clínicos aleatorizados controlan muy bien). Sin embargo, todavía no se ha establecido cuál debería ser el umbral aceptable de la magnitud del efecto para aprobar un medicamento sin requerir información confirmatoria proveniente de ensayos clínicos aleatorizados.

Establecer el umbral de la magnitud del efecto que permitirá confiar en los resultados de los estudios observacionales es importante porque los procesos regulatorios se tendrán que adaptar al creciente interés en las terapias de precisión y terapias personalizadas, y es probable que en esos casos sólo se requieran estudios observacionales.

Tanto la EMA como la FDA han aceptado los resultados de estudios observacionales, que han demostrado que el efecto del tratamiento experimental es mucho mayor que el de la terapia habitual, para otorgar el permiso de comercialización de moléculas nuevas. En un estudio previo, los mismos autores documentaron que la EMA aprobó el 7% de los tratamientos nuevos sin tener resultados de ensayos clínicos aleatorizados; y la magnitud del efecto en entre 2% y 4% de esas aprobaciones era dramática (es decir, el riesgo relativo era al menos 5 o 10 veces superior y la tasa de probabilidad [odds ratio] era 12 o superior). La EMA aprueba medicamentos utilizando los resultados observacionales cuando las solicitudes de comercialización se procesan a través de su programa de medicamentos prioritarios y del de vías adaptativas, y FDA lo hace a través del programa de productos designados como innovadores (Breakthrough Therapy Designations).

En este estudio, los autores compararon las magnitudes del efecto de las intervenciones que la FDA aprobó a partir de estudios observacionales sin solicitar información adicional proveniente de estudios aleatorizados versus las intervenciones en que sí se solicitaron ensayos clínicos aleatorizados confirmatorios.

Del total de 606 solicitudes de comercialización sometidas a través del programa de medicamentos designados como innovadores, 36 (6% de las solicitudes) cumplieron con los criterios de inclusión (382 solicitudes fueron denegadas, 126 estaban todavía pendientes, y de las 98 aprobadas se excluyeron 67 porque utilizaron ensayos clínicos controlados o porque no contenían la información necesaria). 34 de esos estudios utilizaron datos prospectivos, uno realizó un análisis retrospectivo y el otro una combinación de datos prospectivos y retrospectivos.

La mayor parte de las aprobaciones (34) fueron en base a estudios de un solo brazo. Sólo se pudo obtener información completa (numerador y denominador) de los comparadores para 10 estudios (28%). De los 36 comparadores, 31 (86%) eran productos activos, y 14 de ellos hacían referencia al tratamiento estándar. Cinco de los estudios no utilizaron un tratamiento activo (por ejemplo, comparaban con la evolución normal de la enfermedad). Vale la pena resaltar que los documentos de la FDA sólo presentaban información explicita sobre los comparadores en 10 casos, para el resto, los autores tuvieron que sacar la información de otras fuentes.

La magnitud del efecto, medida según la tasa de probabilidad, osciló entre 0,66 y 2566.00, y fue superior en el grupo de estudios para los que la FDA no requirió que se hicieran ensayos clínicos aleatorios (n=19) que en el grupo de estudios para los que sí solicitaron (n=17) (expresado en logaritmos naturales de tasas de probabilidad: media 2,23 [tasa de probabilidad 9,34 desviación estándar 1,83] vs media 1,12 [3,06; DS 1,32] p=,02). El metaanálisis también arrojó mayor tamaño del efecto en el grupo para el que no se solicitaron ensayos clínicos adicionales que para el grupo en que sí se solicitaron (tasa de probabilidad 6,79 [IC95% 3,90-11,80] vs 2,46 [IC95%:170-3,56], p=.003)

Los autores no pudieron identificar el umbral de magnitud del efecto a partir del cual los funcionarios de la FDA decidían no solicitar ensayos clínicos aleatorizados; en cambio en el estudio de los datos de EMA lo establecieron en 12. Al analizar la información de la FDA identificaron otros dos factores que podrían influir en la decisión de la FDA de aprobar el producto: si se trataba de enfermedades raras para las que es muy difícil hacer estudios aleatorizados, y cuando los resultados en los brazos control se conocían tan bien que no se requería hacer ensayos aleatorizados.

Este estudio confirma los resultados que se habían obtenido al analizar los datos de la EMA, cuanto mayor es la magnitud del efecto, menor es la tendencia de la FDA a solicitar ensayos clínicos aleatorizados confirmatorios. Sin embargo, preocupa que no se haya establecido un umbral mínimo de la magnitud del efecto para tomar estas decisiones. Los autores consideran que esta falencia debe resolverse antes de que se generalice el uso de estudios observacionales para aprobar nuevos medicamentos

Como limitantes del estudio los autores señalan el bajo tamaño de la muestra y el que la información disponible en la FDA sobre los comparadores fuera inadecuada, lo que a la vez cuestiona el método que utilizó la FDA para evaluar los resultados de los estudios. Los autores señalan que, tanto en su estudio previo de la EMA como en este, la calidad de la información para tomar las decisiones sobre la comercialización de un producto fue muy baja y no había información disponible que justificara estas deficiencias. Además, notan que la magnitud del efecto detectado en estos estudios fue modesta; lo que puede ser una señal de alerta para los que esperan obtener efectos de gran magnitud en los estudios observacionales con terapias personalizadas.