En 2013, después recomendar por unanimidad la aprobación de un milagroso medicamento contra la hepatitis C, un panel de expertos que asesora a la FDA habló sobre lo que habían logrado.

“Yo voté” sí “porque, simplemente, esto cambia las reglas del juego”, dijo el hepatólogo del Instituto Nacional de Salud, Dr. Marc Ghany, sobre Sovaldi, la nueva píldora de Gilead Science diseñada para curar la mayoría de los casos de hepatitis C en 12 semanas.

El Dr. Lawrence Friedman, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard, lo llamó “voto favorito” como revisor de la FDA, según la transcripción.

Lo que los panelistas no sabían era que los inspectores de calidad de los medicamentos de la FDA habían recomendado en contra de su aprobación.

Emitieron un informe disciplinario severo de 15 ítems tras encontrar múltiples violaciones en el principal laboratorio de pruebas de medicamentos de Gilead en EE UU, cerca de su sede en Foster City, California. Sus hallazgos criticaron aspectos de todo el proceso de control de calidad: desde el principio hasta el fin. Las muestras se almacenaban y catalogaban inadecuadamente; los fallos no se revisaron bien; y los resultados eran vulnerables a la manipulación que podría ocultar problemas.

Gilead Foster City no fabrica medicamentos. Su trabajo es analizar muestras de lotes de medicamentos para garantizar que las píldoras no se desmoronen o contengan moho, vidrio o bacterias, o muy poco ingrediente antiviral activo.

Los informes de noticias recientes han centrado la atención pública en el control de calidad deficiente y la contaminación de la fabricación de medicamentos genéricos baratos, particularmente los que se hacen en el extranjero. Pero incluso algunos de los medicamentos de marca más nuevos y caros han estado plagados de problemas de calidad y seguridad durante su producción, según muestra un análisis de Kaiser Health News.

Todavía más inquietante, incluso cuando los inspectores de la FDA señalaron el peligro potencial y lanzaron alertas internas, esos problemas se resolvieron en secreto con la agencia, sin que hubiera una inspección de seguimiento, y se aprobó la venta de los medicamentos.

Erin Fox, quien compra medicamentos para los hospitales de la Universidad de Utah, dijo que se sorprendió al escuchar a KHN sobre los problemas de fabricación descubiertos por las autoridades en las instalaciones que fabrican productos de marca. “O estás siguiendo las reglas o no estás siguiendo las reglas”, dijo Fox. “Tal vez sea igual de malo para los medicamentos de marca”.

La presión para utilizar medicamentos innovadores como Sovaldi es considerable, tanto porque ofrecen nuevos tratamientos para pacientes desesperados como porque los medicamentos son altamente rentables.

En ese contexto, la FDA ha encontrado repetidamente la forma de aprobar los medicamentos de marca, a pesar de las preocupaciones de seguridad entorno a las instalaciones de fabricación, que ha llevado a los inspectores a presionar para rechazar la aprobación de esos medicamentos, muestra una investigación en curso de KHN. Esto sucedió en 2018 con medicamentos para el cáncer, las migrañas, el VIH y una enfermedad rara; y otras 10 veces en los últimos años, según muestran los registros federales. En tales casos, la forma en que estos problemas se discutieron, se negociaron y finalmente se resolvieron no es de acceso público.

Por ejemplo, los inspectores descubrieron que las instalaciones que realizan inmunoterapias y tratamientos para la migraña no hacían seguimiento cuando los medicamentos mostraban evidencia de bacterias, vidrio u otros contaminantes. Los registros federales muestran que en una planta china que fabrica el nuevo medicamento Trogarzo contra el VIH, los empleados ignoraron los “residuos negros” que se encontraron como “óxidos metálicos no solubles”, asumiendo que “no representaban un riesgo significativo”.

Sin una inspección de seguimiento para confirmar que los fabricantes de medicamentos corrigieron los problemas que encontraron los inspectores, estos medicamentos finalmente fueron aprobados para la venta, y a precios de lista de hasta US$189.000 al mes para un paciente promedio, según la firma de datos de salud Connecture. El medicamento contra el cáncer Lutathera fue inicialmente rechazado por problemas de fabricación en tres plantas, pero fue aprobado un año después sin hacer una nueva inspección y su precio era de US$57.000 por vial.

John Avellanet, consultor de adherencia a las normas de la FDA, dijo que los problemas de integridad de datos, como los del laboratorio de Gilead en Foster City, deberían haber provocado más investigación, ya que plantean la posibilidad de que existan “problemas más serios”.

La Dra. Janet Woodcock, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, dijo que la recomendación de un inspector de detener una aprobación puede “resolverse” sin seguimiento. Woodcock dijo que la agencia no puede comentar sobre detalles específicos, y las empresas son reacias a discutirlos porque los detalles de la resolución están protegidos como si se tratara de un secreto comercial corporativo.

“Eso no significa que haya algo malo con el medicamento”, dijo Woodcock.

Dinesh Thakur, un exempleado que trabajaba en el área de calidad de los medicamentos y se ha convertido en denunciante, calificó el secreto como una “alerta”. Una inspección de seguimiento es crítica, dijo: “He visto muchas veces que se hacen compromisos sobre el papel, pero nunca se cumplen”.

Lo que preocupa a Fox es que se podría colar un medicamento defectuoso y nadie lo sabría.

“En general, muy pocas personas sospechan que su medicamento es el problema o que su medicamento no está funcionando”, dijo Fox. “A menos que vea virutas negras o algo horrible en el producto en sí, el medicamento es casi la última cosa que uno sospecha”.

El mercado atrae
Si la FDA encuentra problemas en las inspecciones previas a la aprobación de genéricos, es probable que la agencia niegue su aprobación y demore su lanzamiento hasta el nuevo ciclo de revisión al año siguiente, según expertos de la industria y la agencia.

De hecho, entre 2015 y 2017, sólo el 12% de los genéricos se aprobaron la primera vez que sus patrocinadores presentaron solicitudes de comercialización.

El cálculo parece diferente para las nuevas terapias como Sovaldi. En 2018, el 95% de los nuevos medicamentos, los más recientes entre los nuevos, fueron aprobados en el primer intento, dijo la FDA.

Woodcock dijo que la agencia tiene “los mismos estándares para todos los medicamentos”, pero enfatizó que muchos de los problemas de fabricación “son algo subjetivos”.

Para los nuevos medicamentos de marca, dijo, la FDA “trabajará muy de cerca con la compañía para … que la fabricación cumpla con todos los requisitos”.

El fabricante envía respuestas por escrito y se compromete a resolver los problemas de calidad, pero los detalles se mantienen confidenciales.

Se estima que 2,4 millones de estadounidenses tienen hepatitis C y, antes de Sovaldi, el tratamiento tenía efectos secundarios importantes y una gran posibilidad de no funcionar. Sovaldi prometió una tasa de curación de hasta el 90%, aunque llegó con el impresionante precio de US$84.000 por tratamiento de 12 semanas, lo que lo deja fuera del alcance de la mayoría de los pacientes y de los sistemas de atención médica.

Pero la presión corporativa para comercializar tales terapias también es considerable.

Las empresas farmacéuticas pagan tarifas elevadas por la revisión de la FDA y presionan a la agencia para acelerar la comercialización de los productos. Para Gilead, el tiempo perdido es dinero.

“Si se retrasara la aprobación de sofosbuvir, los ingresos que anticipamos y el precio de nuestras acciones se verían negativamente afectados”, escribió Gilead en un documento de la SEC presentado el 31 de octubre de 2013, utilizando el nombre genérico de Sovaldi.

Desde su debut en 2013, se ha criticado ampliamente a Sovaldi por su precio, pero se ha reconocido como un avance médico. Gilead nunca lo ha sacado del mercado.

Sin embargo, cientos de pacientes que consumieron el medicamento han informado voluntariamente a la base de datos de “eventos adversos” de la FDA casos de cáncer u otras complicaciones, incluyendo preocupación de que el tratamiento no siempre funcione. Uno de cada 5 pacientes y profesionales de la salud que informaron problemas serios con Sovaldi a los reguladores federales dijeron que el medicamento no curaba la hepatitis C de los pacientes.

“La FDA aprobó estos productos después de un riguroso proceso de inspección, y confiamos en la calidad de estos productos”, dijo la portavoz de Gilead, Sonia Choi.

Problemas en Foster City
A lo largo de los años, se han denunciado una serie de problemas con las instalaciones de Gilead en Foster City. En 2012, los inspectores de la FDA dijeron que la instalación no había revisado adecuadamente cómo los medicamentos contra el VIH Truvada y Atripla se contaminaron con partículas de “vidrio azul”; parte de ese lote contaminado fue distribuido. Según los registros de inspección de la FDA, la compañía “no intentó sacar del mercado” los medicamentos contaminados.

Gilead acababa de presentar su solicitud de aprobación de Sovaldi cuando los inspectores de la FDA llegaron a Foster City a hacer una inspección no relacionada en abril de 2013. Según los documentos de inspección de la FDA, los inspectores, en el documento que se conoce como 483 sancionaron a la instalación con nueve violaciones y dijeron que la confiabilidad de los métodos que utilizan en ese lugar para hacer diversas pruebas, por ejemplo, para evaluar la pureza, no habían sido probados y que sus registros estaban incompletos y desorganizados.

Consecuentemente, la FDA inicialmente rechazó dos medicamentos contra el VIH, Vitekta y Tybost. Gilead tuvo que volver a presentar esas solicitudes, y la FDA tardó 18 meses adicionales para aprobarlos a fines de 2014.

Según muestran los registros de la agencia, el 19 de septiembre de 2013, los funcionarios de la FDA se reunieron para discutir Sovaldi con Woodcock. Las minutas de la reunión muestran que los inspectores recomendaron enviar a Gilead – Foster City una carta formal de advertencia basada en la inspección de abril. (Una carta de advertencia es una acción disciplinaria de la FDA que generalmente incluye una amenaza de retener nuevas aprobaciones o colocar una alerta a la importación desde una instalación extranjera y negarse a aceptar sus productos para la venta en EE UU).

En la misma reunión, los inspectores de la FDA dijeron que su recomendación de aprobar Sovaldi estaría “basada en” eliminar a un fabricante de ingredientes de medicamentos no identificado de la solicitud y en “la determinación de que Gilead Foster City tiene un estado aceptable de cGMP [buenas prácticas de fabricación]”.

Los registros muestran que cuando la inspección de Foster City identificó problemas, la FDA no emitió una carta de advertencia ni retrasó el proceso de aprobación.

En cambio, la inspección previa a la aprobación de Sovaldi comenzó cuatro días después y duró dos semanas. Al final, los inspectores emitieron a Foster City otra 483, esta vez con 15 violaciones, que describían formalmente los problemas y requerían un plan escrito para solucionarlos. Los inspectores dijeron que no podían recomendar la aprobación de Sovaldi.

Los funcionarios de la FDA, el 29 de octubre durante una teleconferencia, ofrecieron a Gilead dos opciones: eliminar a Foster City, un “lugar importante de pruebas” para Sovaldi, de la solicitud y utilizar a un contratista externo en su lugar; o usar a Foster City, pero contratar a otra empresa para vigilar el sitio y aprobar sus pruebas.

Gilead fue optimista. “Según comunicaciones recientes con la FDA, no esperamos que estas observaciones [de inspección] retrasen la aprobación de sofosbuvir”, dijo la compañía en su presentación ante la SEC el 31 de octubre.

Gilead decidió reemplazar la planta de Foster City y contratar un centro para hacer las pruebas, según muestran los registros federales. En diciembre, Sovaldi fue aprobado para ser distribuido, y la compañía pronto anunció su precio de US$1.000 por píldora.

No sólo genéricos
Los informes recientes de los medios de comunicación, y el continuo retiro del medicamento valsartán, ampliamente utilizado para la presión arterial, han llevado a los consumidores y a los miembros del Congreso, a cuestionar si los genéricos se fabrican de manera segura. Se descubrió que las píldoras valsartan hechas en China e India contienen impurezas que causan cáncer.

La calidad de los medicamentos de marca, en gran parte, se ha salvado del escrutinio del Congreso. Pero muchas fábricas, en el extranjero y en EE UU, fabrican medicamentos de marca y genéricos.

En enero de 2018, los inspectores de la FDA emitieron una carta de advertencia a una planta de fabricación coreana que fabrica Ajovy, un medicamento para la migraña. En abril, cuando aún no se habían resuelto los problemas, un revisor de la agencia recomendó que se retuviera su aprobación. Cuando regresaron en julio, los inspectores querían darle a la planta la peor clasificación posible: “Acciones oficiales indicadas”. Entre otros problemas, los inspectores descubrieron que los viales de vidrio a veces se rompían durante el proceso de fabricación y que la instalación carecía de protocolos para evitar que las partículas se mezclaran con los productos farmacéuticos. La Oficina de Calidad de Fabricación de la FDA finalmente rebajó la inspección a sólo “Acciones Voluntarias Indicadas”.

El medicamento fue aprobado en septiembre de 2018 con un precio de US$690 por mes. Los registros de la FDA indican que no se tomaron medidas disciplinarias adicionales. Teva, el fabricante de Ajovy, no respondió a las solicitudes de comentarios.

Igualmente, cuando los inspectores de la FDA visitaron un centro de fabricación en Indiana, que se había contratado para fabricar Revcovi, un tratamiento para una enfermedad autoinmune, notaron que un lote de medicamentos había fallado una prueba de esterilidad porque los viales dieron positivo para una bacteria llamada Delftia acidovorans, que según los estudios puede ser perjudicial incluso para personas con sistemas inmunes saludables. Pero la máquina de llenado de medicamentos permaneció en uso después de que se descubriera el contaminante, determinó la FDA. Los inspectores recomendaron retener la aprobación.

El medicamento fue aprobado en octubre de 2018, incluso después de que otra inspección detectara problemas, con un precio mensual de lista de US$95.000 a US$189.000 para un paciente promedio, según la firma de datos de atención médica Connecture.

El fabricante de Revcovi, Leadiant Biosciences, dijo a través de una firma externa de relaciones públicas que las respuestas que el fabricante contratado entregó a la FDA fueron consideradas “adecuadas” por dos oficinas de la FDA, y agregó: “No tenemos más información para compartir con ustedes en este momento”, ya que los procesos de fabricación farmacéutica son confidenciales”.

Los problemas con los medicamentos pueden tardar años en descubrirse, y sólo si lesionan a los pacientes. Por lo tanto, dicen muchos investigadores de la salud, se justifica más precaución.

“Están haciendo muy pocas de estas inspecciones [de la FDA] previas a la comercialización”, dijo Diana Zuckerman, presidenta del Centro Nacional de Investigación en Salud sin fines de lucro. “Lo menos que pueden hacer es tener en cuenta las que están haciendo”.