Últimamente, la FDA aprueba los medicamentos con información limitada sobre su seguridad y eficacia, y cada vez solicita más estudios pos-comercialización. Es decir, la nueva estrategia de regulación exige que las autoridades reguladoras estudien el medicamento a lo largo de todo su ciclo de vida, y esto requiere que la FDA supere barreras legales, institucionales y políticas. Matthew Herder ha entrevistado a líderes de la FDA (n=23) y analizado estos problemas [1], y los resumimos en los párrafos siguientes.

LA FDA ha sido fuertemente criticada desde muchas perspectivas distintas. Algunos la tildan de enemiga de la innovación por su lentitud en aprobar los medicamentos nuevos, y otros resaltan sus conflictos de interés, su lenta respuesta a las notificaciones de efectos adversos y su laxitud en exigir que la industria farmacéutica cumpla con su compromiso de realizar estudios pos-comercialización. Estas caracterizaciones ocultan la forma en que los empleados de la FDA trabajan, y ejercen su poder y discreción para balancear su misión a favor de la salud pública con la innovación farmacéutica.

Desde el punto de vista legal, una gran parte del poder que tiene la agencia se evapora una vez que aprueba la comercialización de un producto, y esto se refleja en su organización interna. Mientras las oficinas que revisan la información para decidir si un producto debe ser comercializado están repletas de médicos, las responsables de los estudios de pos-comercialización constan principalmente de epidemiólogos, que con frecuencia han sido asistentes de los médicos responsables de la aprobación de los medicamentos. Por otra parte, todos los cambios al etiquetado/ficha técnica que sugieran los epidemiólogos deben ser aprobados por los médicos que han aprobado el producto. Esto genera tensión, sobre todo si se tiene en cuenta que cualquier éxito en el período de pos-comercialización refleja una deficiencia en la evaluación de pre-comercialización.

A pesar de eso, los líderes de la FDA se han manifestado a favor de regular los medicamentos a lo largo de todo su ciclo de vida, y han enfatizado públicamente la necesidad de utilizar datos generados durante el período pos-comercialización. Al mismo tiempo, cada vez hay más información empírica que demuestra la veracidad de las críticas en torno a que la FDA aprueba productos por la vía rápida en base a evidencia insuficiente, y enfrenta dificultades para obtener información adicional sobre la seguridad y eficacia de esos productos.

Herder divide su artículo en cuatro secciones: en la primera describe el cambio de la FDA hacia una regulación a lo largo de la vida del medicamento, cómo se han modificado los procedimientos y regulaciones, describe el poder que le otorga la ley, y enmarca esa realidad en un contexto político más amplio. La segunda sección explica el método utilizado para estudiar los problemas que enfrenta la FDA para exigir el cumplimiento de los compromisos pos-comercialización; y en la tercera concluye que la falta de recursos, la autoridad que la ley confiere a la FDA, y la economía política contribuyen a mantener el estatus quo. Según el autor, la FDA es conocedora de todos estos retos, pero se resiste a las críticas y parece resignada a hacer los cambios necesarios para implementar el nuevo modelo de regulación.

El autor finaliza el artículo desarrollando lo que él denomina incumbencia institucional, un concepto que extrae de la revisión de la literatura sobre las burocracias gubernamentales y sus interacciones con otros actores. En este contexto, el término institucional incluye a la FDA, pero también a los grupos con los que interacciona para generar el conocimiento sobre medicamentos y productos biológicos, incluyendo a las industrias que regula y a los grupos de pacientes. Las estrategias que las organizaciones utilizan para mantener su posición dominante es lo que tilda de incumbencia, y aplica ese concepto a la estrategia de la FDA de defenderse mediante la ofensa. Desde esta perspectiva, describe una agencia que no está simplemente en transición, sino que también está en guardia, y mientras se esfuerza en reproducir componentes clave de un sistema regulatorio – en coordinación las industrias reguladas y otros- acepta cambios significativos en la forma como ha estado operando. En este contexto, la FDA mantiene su posición como agencia responsable de producir información sobre la seguridad y eficacia de los medicamentos, y modifica cuándo o bajo qué circunstancias produce dicha información.

Crece la importancia de la regulación a lo largo del ciclo del medicamento
La FDA ha tenido responsabilidades pre y pos-comercialización de un producto desde 1930, pero recientemente ha cambiado la forma de ejercerlas. En el nuevo modelo, el proceso de tomar la decisión de comercializar un nuevo producto incluye un análisis del plan para seguir estudiando y monitoreando los productos aprobados. Esta transición se ha ido materializando de forma gradual, a través de leyes e innovaciones que ha ido introduciendo el mismo personal de la FDA y que, si bien surgieron por diversas razones de forma aislada, poco a poco han ido configurando el modelo actual.

Uno de los hitos más importantes en este proceso fue instituir los programas de revisión acelerada. Esto se inició con la ley de medicamentos huérfanos de 1983 y en este momento consta de seis programas (incluyendo el programa ampliado a medicamentos contra el VIH/Sida de 1987, que permitió el acceso a medicamentos no aprobados; el programa de aprobación rápida de 1988 y el de aprobación acelerada de 1992, que introdujeron el uso de medidas indirectas de impacto en lugar de usar indicadores clínicamente significativos; el programa de revisión prioritaria de 1992, que acorta el período de revisión a seis meses; y la designación de producto innovador de 2012, que se utiliza para terapias contra enfermedades que ponen en peligro la vida que prometen ser muy superiores a las existentes).

Al instituir los programas de revisión acelerada, la agencia empezó a solicitar estudios de pos-comercialización, y en 1996 el Congreso otorgó poder a la FDA para exigir la realización de dichos estudios. La falta de cumplimiento con esta disposición acarrea sanciones, pero un desincentivo para su cumplimento es que la FDA puede retirar los permisos cuando los resultados de los estudios pos-comercialización no confirman su eficacia. Estas condiciones fueron reiteradas en la ley de estudios en animales (que permite que en circunstancias especiales la FDA apruebe medicamentos en base a los resultados en animales) y en la ley de investigación pediátrica, aprobadas en 2002 y 2003, respectivamente. En 2007, en respuesta a los escándalos regulatorios del rofecoxib, la paroxetina, y la rosiglitazona, el Congreso aprobó la ley para mejorar la seguridad del paciente, la FDAAA (FDA Amendments Act), que confiere poder a la FDA para exigir que los productores de medicamentos elaboren estrategias de evaluación y mitigación de riesgos (REMS).

Si bien, los estándares legales para la aprobación de medicamentos nuevos no han cambiado, en la práctica se han flexibilizado los criterios para alcanzar esos estándares y se ha reducido el tiempo que la FDA tiene para evaluar los nuevos productos. A la vez, han ido surgiendo estudios que demuestran que los estudios pos-comercialización o se realizan tarde, o no se completan, o son de mala calidad; lo cual, aunado a los altos precios de los nuevos productos, ha contribuido a que se cuestione el desempeño de la agencia. Pero a la vez, la presión por comercializar los nuevos productos lo antes posible ha hecho que la agencia fuera virando hacia adoptar el modelo de revisión regulatoria a lo largo de todo el ciclo del medicamento. En el 2016, el Congreso aprobó la Ley de Curas del Siglo XXI (21st Century Cures Act) que ordena a la FDA a aprobar medicamentos, ya no sólo en base a la información proveniente de los ensayos clínicos, sino utilizando los resultados de estudios observacionales con datos provenientes de registros, estudios de caso y análisis de historias clínicas, siempre y cuando se hayan publicado en una revista médica. La ley también amplia el uso de medidas indirectas y el involucramiento de los pacientes en el diseño de los procesos de investigación y desarrollo, y en los procesos regulatorios (algo que la FDA había empezado a hacer al incorporar pacientes en sus comités de expertos).

Por otra parte, el autor de este artículo enumera una serie de decisiones de los tribunales de EE UU que han ido erosionando la capacidad de la FDA para evitar la promoción de medicamentos para indicaciones no aprobadas, han bajado los estándares para la promoción de medicamentos, y han disminuido la capacidad de la FDA para exigir el cumplimiento de las regulaciones.

La ley del derecho a acceder (Right to Try), que fue aprobada en mayo de 2018, permite que pacientes en estadio terminal utilicen medicamentos experimentales, siempre y cuando hayan superado los ensayos clínicos de Fase I. Algo que antes sólo se podía hacer bajo la vigilancia de la FDA. Ahora, con esta ley, se elimina la intervención de la agencia. (Nota de Salud y Fármacos: Este programa ha tenido menos éxito del esperado y sólo lo han utilizado un puñado de pacientes).

La FDA: una agencia en guardia
Tras una revisión minuciosa de la literatura existente y de hacer 23 entrevistas a exempleados y expertos que siguen trabajando en la FDA, el autor concluye que la agencia está invirtiendo muchos recursos y conocimientos no en mantener o ampliar los estándares regulatorios que tiene que aplicar, sino en paralizar los cambios que podrían afectar su papel en la gobernanza de los medicamentos.

Los recursos: la mayoría de los diseños de los estudios de pos-comercialización que están disponibles cuando se aprueba un nuevo medicamento están mal definidos, sólo enumeran las preguntas que la FDA considera que se deberían responder. Esto se debe, al menos en parte, a la falta de recursos de personal y de tiempo. En realidad, la agencia considera que el diseño de estos estudios es tarea de los patrocinadores. Los estudios para indicaciones pediátricas suelen estar mejor gestionados, porque hay un comité central que coordina todas las actividades.

La relación entre los patrocinadores de los estudios y la agencia. Como la FDA considera que los patrocinadores son responsables de los estudios pos-comercialización, concentra sus recursos en cumplir con los plazos para hacer las revisiones de las solicitudes de comercialización. Además, los patrocinadores no ven con buenos ojos que las cartas que la FDA publica cuando aprueba un medicamento incluyan información sobre las debilidades de la evidencia que aportan los estudios pivotales. En realidad, las cartas que emite la FDA cuando niega la comercialización de un producto rara vez se ponen a disposición del público, no porque la FDA no tenga autoridad para hacerlo, sino porque es probable que la industria haga revisiones y vuelva a presentar la solicitud de comercialización.

Tradicionalmente, los responsables del seguimiento pos-comercialización han estado subordinados, no sólo a los líderes de la agencia, sino también a los que revisan las solicitudes de comercialización. Ahora parece que los que trabajan en el área de pos-comercialización están mejor integrados en etapas más tempranas de la revisión de los nuevos productos. A pesar de eso, todas las decisiones regulatorias sobre un producto las toma la oficina que evalúa las solicitudes de comercialización.

La tendencia a dejar que el patrocinador diseñe los estudios pos-comercialización, a negociar los detalles en privado, a no revelar los desacuerdos, y a seguir otorgando el control a los que otorgan los permisos de comercialización revela las prioridades de la agencia: a pesar de que esté poniendo un mayor énfasis en el seguimiento pos-comercialización, el énfasis sigue estando en cumplir los plazos para aprobar las nuevas solicitudes de comercialización. En realidad, cuando se exigen estudios pos-comercialización, hay una tendencia a ser más flexibles con el proceso de aprobación.

Ley y autoridad. Según el personal de la FDA, los patrocinadores colaboran con la agencia antes de lograr el permiso de comercialización, pero cuando lo obtienen, esa relación cambia drásticamente. La industria no se atreve a cuestionar la necesidad de un estudio pos-comercialización mientras el producto no está aprobado, porque no quieren atrasar su posible salida al mercado. La FDA también es cauta con las exigencias que impone a la industria. Por ejemplo, los procesos de aprobación acelerada posponen la determinación de la efectividad de un medicamento hasta que se hayan completado los estudios de pos-comercialización, sin embargo, el diseño de esos estudios rara vez incluye medidas de efectividad. Según los informantes entrevistados, esto se debe a que la FDAAA es ambigua en los poderes que confiere a la FDA.

Aunque la FDA puede aplicar sanciones si los estudios pos-comercialización no se completan a tiempo, no suele utilizar este poder, ni siquiera para amenazar a los patrocinadores. Según los funcionarios, el proceso para aplicar sanciones es complicado y consume muchos recursos. De hecho, la FDA sólo ha retirado un permiso de comercialización en base a los resultados de estudios pos-comercialización (la aprobación de bevacizumab para el cáncer metastásico de mama), y tuvo que justificar su posición en audiencias públicas y en contra de las opiniones de múltiples grupos de pacientes. El proceso fue prolongado y desagradable, por lo que es improbable que la agencia vuelva a tomar ese tipo de medida.

Economía política relacionada con la inclusión de pacientes. El caso del bevacizumab que hemos mencionado anteriormente ilustra las dificultades de la agencia para revertir una decisión y negar el acceso de los pacientes a un medicamento que ellos y sus médicos perciben como beneficioso. Es decir que, para la agencia, lo importante es mantener los estándares durante el proceso de aprobación. Hoy en día, las opiniones de los pacientes cuentan; a pesar de que los funcionarios todavía no saben cómo incorporar los resultados que informan los pacientes en la evaluación de los productos.

Incumbencia institucional y la producción de conocimiento farmacológico
El compromiso de la FDA con la regulación a lo largo de la vida del medicamento debería reflejarse en la forma en que se asignan los recursos, sin embargo, esto no ha sucedido, y los recursos se invierten en la evaluación de los productos antes de su salida al mercado. El presupuesto para el seguimiento pos-comercialización representa menos de la mitad del presupuesto que asigna la agencia a las actividades pre-comercialización. Aunque la coordinación de los equipos que trabajan en el área de pre y pos-comercialización ha mejorado, el poder decisorio sigue en manos de los que trabajan en el área de pre-comercialización, y algunos críticos de la agencia que trabajaban en el área de pos-comercialización han sido marginados.

Por otra parte, mientras durante los escándalos de los 2000s muchos líderes de la agencia proclamaban las bondades de los ensayos clínicos aleatorios y criticaban la fármaco-epidemiología (en parte para restar poder a los críticos que trabajaban en el área de pos-comercialización), ahora los lideres promueven la regulación a lo largo del ciclo de vida del medicamento, los estudios observacionales que utilizan grandes bases de datos, y la inclusión de las voces de los pacientes. Aun mostrándose a favor de la vigilancia pos-comercialización, estos líderes reconocen los retos de la regulación a lo largo del ciclo de vida del medicamento, incluyendo los problemas relacionados con la calidad de la información proveniente de las grandes bases de datos que se utilizarán en los estudios pivotales. Sin embargo, no son tan críticos con los conflictos de interés que se generan cuando los equipos responsables de autorizar los productos son los que toman las decisiones durante el período pos-comercialización.

El autor de este artículo cree que estas contradicciones reflejan la naturaleza política de las decisiones de la agencia. Desde su perspectiva, la capacidad de la agencia para defender la salud pública está siendo amenazada por las decisiones del presidente, el congreso, las legislaturas estatales y la cortes; y, en este contexto, adoptar políticas para fortalecer los estudios pos-comercialización e incluir a los pacientes podrían aislarla de todas esas amenazas políticas. La agencia ha decidido defender los intereses de los pacientes, acepta que los pacientes están dispuestos a tolerar mayores niveles de incertidumbre, y confía en tener mayor poder cuando se identifiquen problemas de seguridad durante el período pos-comercialización.

Por otra parte, el autor afirma que la agencia está subestimando la flexibilidad con la que se están aplicando sus estándares, y lo hace de varias formas, desde restar importancia a que se completen los estudios pos-comercialización, hasta publicar estudios diciendo que la FDA rara vez se equivoca durante las evaluaciones aceleradas de pre-comercialización. Además de no asignar más recursos al seguimiento pos-comercialización y mucho menos denunciar su limitado poder durante la fase pos-comercialización, la agencia prefiere mantener sus procesos y jerarquías, mientras hay cambios importantes en la forma y el momento en que se aprueban los medicamentos. Estas contradicciones indican que la agencia está más interesada en mantener su posición en la regulación farmacéutica, que en ejercer su discreción y poder para implementar las leyes en defensa de su misión de salud pública.

La industria, por su parte, prefiere hacer los estudios de pos-comercialización, a sabiendas de que la FDA tiene, de facto, pocas herramientas para tomar medidas en su contra, ya que negarse a hacerlos podría aumentar las posibilidades de que se hicieran cambios más profundos al marco regulatorio. Además, si las empresas cumplen con los requisitos de la FDA y mantienen buenas relaciones, pueden influir de forma tácita en sus decisiones.