Resumen
Antecedentes. Cuando hay necesidades médicas insatisfechas o cuando hay que defender la salud pública, se utilizan vías de aprobación acelerada, incluyendo los permisos de comercialización condicionados (PCC) y la evaluación acelerada (EA) para apresurar a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) a emitir recomendaciones sobre la comercialización de medicamentos. Los PCC se otorgan en base a datos incompletos de evaluación riesgo-beneficio, y la autorización del producto permanece condicionada hasta que durante el período de pos-comercialización se cumplan las medidas confirmatorias impuestas por el regulador. En el caso de los productos sometidos a AA, los datos completos de seguridad y eficacia deben estar disponibles, y las medidas pos-comercialización pueden incluir sólo los requisitos estándar de gestión de riesgos y el plan de farmacovigilancia. En los ensayos pivotales que respaldan los productos evaluados por vías aceleradas, el uso de medidas de impacto indirectas reduce el tiempo de desarrollo de fármacos, por el tiempo que habría que esperar hasta tener información sobre el impacto clínico previsto. No se ha estudiado sistemáticamente si las medidas indirectas que respaldan los productos autorizados a través de PCC y EA predicen de manera confiable los beneficios clínicos de la terapia. Nuestros objetivos fueron determinar en qué medida se utilizan medidas de impacto indirectas y evaluar si su validez se ha confirmado en las jerarquías publicadas.

Métodos y resultados. Utilizamos los Informes de Evaluación Europeos (European Public Assessment Reports EPAR) para identificar las medidas de impacto primarias que se utilizaron en los ensayos pivotales que respaldan los productos autorizados a través de PCC o EA entre el 1 de enero de 2011 y el 31 de diciembre de 2018. Excluimos las vacunas, los productos de aplicación tópica, antídotos, o para prevenir el sangrado o que se hubieran retirado del mercado dentro del marco de tiempo del estudio.

Cuando los ensayos pivotales informaron el uso de medidas de impacto indirectas, realizamos búsquedas en PubMed para identificar si había evidencia de su validez para predecir resultados clínicos. Utilizamos 2 jerarquías publicadas para evaluar el nivel de validez. Las medidas indirectas para las que había ensayos controlados aleatorios que respaldaran la relación entre las medidas indirectas y el resultado clínico se calificaron como “validadas”.

Cincuenta y un productos cumplieron los criterios de inclusión; 26 se sometieron a PCC y 25 a EA. En general, 26 productos fueron para indicaciones oncológicas, 10 para infecciones, 8 para trastornos genéticos y 7 para problemas de otros sistemas. Cinco productos (10%), todos EA, fueron autorizados en base a ensayos pivotales que informaron resultados clínicos, y 46 (90%) fueron autorizados en base a medidas indirectas de impacto. No se identificaron estudios que validaran las medidas de impacto indirectas. Entre un total de 49 productos que incluyeron medidas indirectas de impacto, la mayoría fueron calificados según las jerarquías publicadas como “razonablemente probables” (n = 30; 61%) o con “plausibilidad biológica” (n = 46; 94%) para predecir resultados clínicos. Los EPAR no explicaron de manera consistente la naturaleza de las medidas de impacto de los estudios pivotales que respaldan las autorizaciones, si las medidas de impacto estaban validadas o no, ni describieron los puntos finales que se deberán informar en los estudios de confirmación pos-comercialización.

Nuestro estudio tiene limitaciones: es posible que no hayamos incluido estudios de validación relevantes; los resultados se aplican a dos vías aceleradas y pueden no ser generalizables a productos autorizados por la vía de evaluación estándar.

Conclusiones. La evidencia de los ensayos pivotales que respaldan las autorizaciones de comercialización a través de PCC o EA se basó predominantemente en medidas indirectas no validadas. Los EPAR y los documentos resumen de las características del producto, incluyendo los folletos de información para el paciente, deben indicar de manera consistente la naturaleza y las limitaciones de las medidas de impacto utilizadas en los ensayos pivotales que respaldan las autorizaciones expeditas, para que los prescriptores y los pacientes aprecien las deficiencias en la evidencia sobre su beneficio clínico real. Para los productos respaldados por medidas indirectas no validadas, el regulador debe imponer condiciones pos-comercialización para que los titulares del permiso de comercialización confirmen su beneficio clínico.

Resumen del autor
¿Por qué se realizó este estudio?
La aprobación de nuevos productos farmacéuticos que aborden necesidades insatisfechas o que sean de interés público puede apresurarse si los reguladores de medicamentos acuerdan evaluarlos a través de vías de EA.

El desarrollo de productos farmacéuticos puede apresurarse mediante el uso de medidas de impacto indirectas (sustitutas) (por ejemplo, basadas en un análisis de sangre o en un cambio radiológico) para medir el beneficio [del nuevo producto] en los ensayos pivotales (principales) que evalúan los reguladores, en lugar de esperar a tener el resultado clínico previsto (beneficios en cómo se sienten, funcionan o cuánto sobreviven los pacientes).

No se sabe con qué frecuencia la aprobación regulatoria se basa en una medida de impacto indirecta en lugar de un resultado clínico.

No se sabe con qué precisión los criterios indirectos de valoración que se utilizan en los ensayos pivotales se asocian con la mejora de los resultados clínicos.

¿Qué hicieron y que encontraron los investigadores?
Examinamos las medidas de impacto que respaldaron la aprobación regulatoria de productos evaluados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) entre 2011 y 2018 a través de dos vías de evaluación aceleradas, permisos de comercialización condicionados (PCC; 26 productos) y evaluación acelerada (EA; 25 productos).

Cuando se utilizaron criterios de valoración indirectos, se realizaron búsquedas en la literatura académica en busca de estudios que demostraran que la medida indirecta reflejaba de manera confiable un resultado clínico.

La mayoría de las AE estudiadas (46/51; 90%) se basaron en criterios de valoración indirectos, y ninguno de estos ha demostrado (hasta ahora) predecir de manera confiable los resultados clínicos.

La información que proporciona el regulador a los prescriptores y pacientes no explicaba consistentemente que la aprobación del producto se basara en ensayos que informaran criterios de valoración indirectos en lugar de resultados clínicos.

¿Qué significan estos hallazgos?
No sabemos si la mayoría de los productos estudiados aportarán el beneficio clínico previsto para los pacientes.

Cuando en los ensayos pivotales se utilizan criterios de valoración indirectos no validados, el regulador debe imponer al titular del permiso de comercialización correspondiente el requisito de hacer estudios adicionales que confirmen su beneficio clínico para los pacientes.

Sería de gran ayuda para los pacientes y los médicos que la información del producto que proporciona el regulador estableciera claramente si en los ensayos pivotales se utilizaron medidas indirectas de impacto o resultados clínicos reales, la validez de las medidas de impacto indirectas (cuando se utilizan) como reflejo del resultado clínico previsto, y si se exigieron estudios de seguimiento para demostrar un beneficio clínico cuando los productos se aprobaron en base a su impacto en las medidas indirectas de los ensayos pivotales.

Una limitación de nuestro estudio es que se aplica a productos aprobados a través de dos vías aceleradas; no sabemos en qué medida otros tipos de aprobación regulatoria se basan en medidas indirectas de impacto.