Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Ética
Bennett et al [1] acaban de publicar un articulo explicando lo que sucede cuando se identifican eventos adversos graves (RAM) con medicamentos o con dispositivos médicos. Estos autores son miembros de SONAR, que es una red de 50 universidades que, gracias a dos becas de los Institutos Nacionales de Salud han contribuido a identificar reacciones adversas graves a medicamentos y dispositivos médicos.
Operativamente, estos autores consideran como RAM graves a aquellas que causan en toxicidad grave (según se definen en la escala de eventos adversos de criterios comunes de toxicidad o Common Toxicity Criteria Adverse Events) tras el uso de medicamentos o dispositivos con US$1.000 millones en ventas informados públicamente y/o que han informado públicamente pagos por problemas de seguridad por un total de US$1.000 millones y/o hay informes públicos de que han provocado casos de toxicidad grave o muerte en 1000 o más personas.
Estos mismos autores ya habían publicado otro artículo sobre las consecuencias de que los hematólogos y los oncólogos divulgaran información sobre eventos adversos graves. En ese caso encontraron que la mayoría de las publicaciones provocaron el fortalecimiento de las advertencias en las etiquetas de los medicamentos, y con frecuencia se incluyeron advertencias de caja negra. Sin embargo, 12 de los 14 los clínicos que identificaron estas RAM dijeron haber recibido retroalimentación negativa por parte de la industria, la mitad recibieron críticas negativas de sus colegas o de las universidades, y una tercera parte de las autoridades reguladoras.
Nancy Oliveri, una pediatra hematóloga canadiense descubrió que en los ensayos clínicos pediátricos de Fase III, la deferiprona se asociaba a hepatotoxicidad grave, y al publicar los resultados de su investigación fue despedida de su trabajo, trataron de quitarle su licencia médica, y tras 18 años de litigio se llegó a un acuerdo. En este caso, las críticas provenían principalmente de la universidad en donde ella trabajaba; además, otro profesor de la misma universidad publicó con dos empleados de la industria un artículo que contradecía los hallazgos de la Dra. Oliveri. Sin embargo, el tiempo dio la razón a la denunciante, agencias reguladoras de todo el mundo, incluyendo la FDA confirmaron los hallazgos de la Dra Oliveri; y un estudio retrospectivo de 41 pacientes tratados con deferiprona concluyó que no era eficaz y que acarreaba riesgos importantes de toxicidad y muerte.
Los autores de este estudio identificaron a colaboradores y profesores de universidad y les hicieron varias preguntas sobre medicamentos o dispositivos médicos que cumplieran con los siguientes criterios:
Se identificaron 23 medicamentos y dos dispositivos a los que se consideró rescindir el permiso de comercialización y cuyas RAM habían sido detectadas por un clínico. Los autores revisaron los informes de todas las reuniones del comité asesor de la FDA realizadas entre 1997 y 2019 para hablar de esos medicamentos y dispositivos, y discutir si debían ser retirados del mercado. Tras esta revisión, 8 medicamentos y un dispositivo fueron excluidos del estudio porque las ventas totales informadas públicamente no alcanzaban los US$1.000 millones y/o porque no se había reunido al comité asesor de la FDA para hablar de rescindir el permiso de comercialización de estos productos.
Los autores identificaron a los autores de las dos primeras publicaciones que informaban sobre RAM vinculados a los productos incluidos en el estudio revisando en PubMed las publicaciones sobre esos productos dos años posteriores a la reunión del comité asesor de la FDA. Se excluyeron los informes escritos por funcionarios de las agencias reguladoras y de los de autores que no habían tratado a los pacientes afectados.
En total, entre 1997 y 2019, 18 clínicos identificaron 20 RAM graves, y todos ellas se discutieron al menos durante una reunión del comité asesor de la FDA. Además, hubo ocho audiencias en el Congreso de EE UU para analizar si la industria había pospuesto informar sobre las RAM. Las agencias reguladoras de otros países evaluaron 18 de estos 20 productos y llegaron a conclusiones parecidas.
Las RAM se identificaron durante la realización de ensayos clínicos de Fase III, estudios de casos y controles, estudios retrospectivos, metaanálisis, revisión de historias clínicas o revisiones sistemáticas. Los manuscritos que describían estos eventos adversos se publicaron 7,5 años después de que la FDA autorizara la comercialización de esos productos.
Se tardó una media de 7 años después de recibir el permiso de comercialización para que se llegaran a incluir 12 advertencias de caja negra y una advertencia de reacción adversa grave. Seis medicamentos y un dispositivo fueron retirados voluntariamente del mercado después de una media de cinco años desde de su comercialización.
En total, 753.000 personas recibieron una compensación económica por lesiones o muertes relacionadas con una RAM.
Once de los 18 clínicos (61%) informaron haber sufrido consecuencias negativas por haber denunciado la RAM. Cinco fueron amenazados por los ejecutivos de las empresas farmacéuticas; un profesor de medicina perdió su puesto académico, y tres clínicos fueron llevados a juicio o recibieron amenazas de juicio. Un clínico decidió evitar el juicio informando verbalmente a la FDA. Cinco clínicos solicitaron informar sus resultados durante la reunión del consejo asesor de la FDA, pero los funcionarios de la FDA responsables de coordinar la reunión no les dejaron.
Las ventas de 11 medicamentos y un dispositivo médico se redujeron en un 94% después de la reunión del comité asesor de la FDA, por lo que las empresas calcularon que dejaron de recibir US$24.200 millones. Además, la industria declaró haber pagado US$39.700 millones en acuerdos extrajudiciales. Aunque parezcan cantidades grandes, probablemente equivale a las ventas anuales de uno de esos productos, y los ejecutivos de las industrias no se vieron negativamente afectados.
Los autores concluyen que los RAM tienen consecuencias económicas, financieras y personales importantes para los pacientes, la industria y los clínicos que hacen la denuncia. Además, acarrean cambios regulatorios para los productos cuestionados.
Los autores destacan la importancia de los Comités de Seguridad y Monitoreo (Data Safety Monitoring Board -DSMB). El 40% de las RAM evaluadas en este estudio se habían informado a los DSMB durante los ensayos clínicos de Fase III. Dos coautores de este estudio que han sido presidentes de DSMB señalaron que los miembros de DSMB no están protegidos cuando prestan servicios en DSMB, y los protocolos dicen que las preocupaciones de seguridad de DSMB deben informarse a los patrocinadores del estudio, quienes a su vez las informan a la FDA. Tres DSMB incluyeron a representantes corporativos como miembros permanentes de los DSMB. Estos DSMB supuestamente retrasaron la notificación de eventos de seguridad diciendo que, aunque las muertes fueron mayores con el fármaco en estudio, los investigadores no atribuyeron estas muertes al fármaco experimental. Es decir, la identificación de las RAM graves podría retrasarse cuando los DSMB involucrados no son independientes.
Los Comités de Ética en Investigación participaron de manera muy marginal en la gestión de los eventos adversos.
Referencia
Bennett CL et al. Consequences to patients, clinicians, and manufacturers when very serious adverse drug reactions are identified (1997-2019): A qualitative analysis from the Southern Network of Adverse Reactions (SOAR, EClinical Medicine 2020 https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S2589-5370%2820%2930437-5
