Regulación internacional

Speich et al. acaban de publicar en JAMA [1] los resultados de una investigación en la que compararon la información que sobre un mismo ensayo clínico aparece en varios registros de ensayos clínicos. Los registros de ensayos clínicos son importantes porque ofrecen un panorama bastante completo de la investigación que se está implementando, pudiendo evitar la duplicación innecesaria de estudios y, al tener que especificar los criterios de valoración, también ayudan a prevenir los sesgos de publicación (por ejemplo. los cambios en las medidas de impacto o el publicar solo los resultados positivos).

Si bien la OMS recomienda que, en la medida de lo posible, los protocolos se incluyan en un solo registro, cuando se trata de estudios multicéntricos es frecuente que la regulación nacional obligue a incluirlos en varios registros.

Para este estudio, los autores partieron de 360 ensayos clínicos aleatorios (ECAs) que habían utilizado en otra investigación (excluyeron los estudios piloto y los de Fase I) y que habían sido aprobados en el 2012 por los comités de ética de la investigación de Suiza, el Reino Unido, Alemania y Canadá. Trataron de localizar a estos ensayos clínicos, utilizando los números de registro que aparecían en los protocolos, en los registros de ensayos clínicos de la OMS, de EE UU, de la Unión Europea, del Reino Unido (ISRCTN) y en Google.

Luego extrajeron los datos que figuraban en cada uno de los registros para cada uno de los ECAs, excepto los ítems específicos de cada registro que por su naturaleza iban a ser diferentes (por ejemplo, el número de registro, los contactos, la fecha de registro) y los datos que requerían una cantidad importante de recursos como los criterios de inclusión y exclusión, y las medidas secundarias de impacto. Todos los datos se extrajeron por duplicado, y cuando hubo discrepancias se discutieron y resolvieron.

Para medir la confiabilidad de los datos, se comparó la información que se extrajo de cada uno de los registros para un mismo ensayo.

De los 360 protocolos que se habían aprobado en 2012, 197 figuraban en más de un registro: 151 estaban en dos registros, y 46 en tres registros. De los 197, 79% fueron patrocinados por la industria, el 96% estaban registrados en ClinicalTrials.gov, 94% en Eudra CT, 10% en ISRCTN y 24% en otros registros.

Los registros informaron adecuadamente (>90%) sobre la mayoría de las variables de interés, excepto en dos casos: EucraCT no informó la fecha en que se inscribió al primer paciente, y el patrocinador no siempre estaba claro en ClinicalTrials.gov, y EudraCT solo lo informó para el 89% de los ECAs. La publicación del ensayo solo estaba en 101 de los 188 ECAs que figuraban en ClinicalTrials.gov (54%), 8 de los 20 que aparecían en ISRCTN (40%), 15 de los 185 registrados EUDRA CT (8%), y 2 de los 47 ECAs que aparecían en otros registros (4%). Sin embargo, había información de resultados para el 69% de los ECAs registrados en Eudra CT, el 57% de los registrados en ClinicalTrials.gov, y para ninguno de los registrados en ISRCTN o en otros registros.

La proporción de ECAs para los que la información que aparecía en todos los registros era la misma fue de: 90% para el patrocinador (178 de 197); 90% para la fuente de financiamiento (18 de 20, la n total es baja porque los investigadores no encontraron esa información en ClinicalTrials.gov), y 78% para la medida primaria de impacto (154 de 197). Para el estatus del ensayo, el tamaño de la muestra y la fecha de inscripción del primer participante, las tasas de coincidencia fueron 46%, 63% y 2%, respectivamente.

En referencia a la disponibilidad de resultados, hubo concordancia para el 62% de los ECAs que incluyeron en el registro un resumen de resultados, y para el 46% de los ECAs que informaron donde se había publicado el estudio.

Los investigadores entrevistaron por correo electrónico) a los representantes de los registros de ensayos clínicos de EE UU, la Unión Europea, el Reino Unido, Alemania, Nueva Zelandia, Australia, Japón e India. Según los entrevistados hay iniciativas para armonizar la información de los registros de ensayos clínicos (alrededor de los indicadores que propone la OMS), y también hay reuniones entre los responsables de los registros. Sin embargo, reconocieron que la normativa legal de cada país puede impedir que la armonización sea total. También dijeron que el problema principal es que los patrocinadores no siempre actualizan oportunamente los registros, e insistieron en que los patrocinadores son responsables de la calidad y precisión de la información que se reporta.

Al preguntar qué se podría hacer para mejorar la situación, dos representantes sugirieron que las revistas deberían comprobar algunas cosas, como por ejemplo si los estudios están registrados. También sugirieron que se deberían vincular los informes finales de los CEIs con los registros.

En resumen, para ninguna de las características de los ECAs se observaron niveles de concordancia superiores al 90% entre los diferentes registros. Preocupa que en el caso de las medidas de impacto, el estatus del ensayos y la muestra, los niveles de concordancia fueran solo del 78%, 46% y 63%, respectivamente.

Resultados En esta revisión sistemática de 197 ensayos clínicos aleatorios registrados en más de un registro de ensayos, el patrocinador y el financiador tuvieron el mayor nivel de acuerdo (90%) entre los registros. El resultado primario tuvo un acuerdo del 78%; el estado del ensayo, el 46%; y el tamaño de la muestra objetivo, el 63%.

Significado. Los hallazgos sugieren que hay una baja fiabilidad de las características clave en los registros de ensayos clínicos, lo que plantea preocupaciones sobre la utilidad de la información proporcionada en los registros.

Resumen
Importancia Los registros de ensayos clínicos son importantes para obtener una visión general de los esfuerzos de investigación en curso y para disuadir e identificar el sesgo de publicación y la notificación selectiva de resultados. La fiabilidad de la información de los registros de ensayos es incierta.

Objetivo Evaluar la fiabilidad de la información en los registros para los ensayos con múltiples registros.

Revisión de la evidencia Para esta revisión sistemática, se evaluaron 360 protocolos de ensayos clínicos aleatorios (ECA) aprobados por los comités de ética de la investigación en Suiza, el Reino Unido, Canadá y Alemania en 2012. Se realizaron búsquedas en los registros de ensayos clínicos desde marzo hasta septiembre de 2019 para los registros correspondientes de estos ECA. Para los ECA que se registraron en más de 1 registro de ensayos clínicos, se extrajeron por duplicado las características clave del ensayo que deberían ser idénticas entre todos los registros de ensayos (es decir, patrocinador, fuente de financiación, resultado primario, tamaño de la muestra objetivo, estado del ensayo, fecha de la primera inscripción de pacientes, resultados disponibles y publicación principal indexada). La concordancia entre los diferentes registros de ensayos para estas características clave se analizó de forma descriptiva. Los análisis de los datos se llevaron a cabo del 1 de mayo al 30 de noviembre de 2020. Los representantes de los registros de ensayos clínicos fueron entrevistados para discutir los hallazgos del estudio entre el 1 de febrero y el 31 de marzo de 2021.

Resultados El análisis incluyó 197 ECA inscritos en más de un registro de ensayos (151 en 2 registros y 46 en 3 registros), con 188 ensayos en ClinicalTrials.gov, 185 en la Base de Datos de Ensayos Clínicos de las Autoridades Reguladoras de Medicamentos de la Unión Europea (EudraCT), 20 en ISRCTN y 47 en otros registros. La concordancia de la información clave en todos los registros fue la siguiente: 178 de 197 ECAs (90%; IC 95%, 85%-94%) para el patrocinador, 18 de 20 (90%; IC 95%, 68%-99%) para la fuente de financiación (la financiación no se informó en ClinicalTrials. gov), 154 de 197 (78%; IC del 95%, 72%-84%) para el resultado primario, 90 de 197 (46%; IC del 95%, 39%-53%) para el estado del ensayo, 122 de 194 (63%; IC del 95%, 56%-70%) para el tamaño de la muestra objetivo, y 43 de 57 (75%; IC del 95%, 62%-86%) para la fecha de inscripción del primer paciente cuando el tiempo de comparación se aumentó a 30 días (la fecha de inscripción del primer paciente no se informó en EudraCT). Para la disponibilidad de los resultados en los registros de ensayos, el acuerdo fue de 122 de 197 ECA (62%; IC del 95%, 55%-69%) para los datos resumidos informados en el registro y 91 de 197 (46%; IC del 95%, 39%-53%) para si se indexaba un artículo publicado con los resultados principales. Los representantes de los registros de ensayos clínicos declararon que los diferentes requisitos legales eran la principal razón de las incoherencias.

Conclusiones y relevancia En esta revisión sistemática, para una proporción sustancial de ECAs registrados, la información sobre las características clave de los ensayos fue inconsistente entre los registros de ensayos, lo que plantea preocupaciones sobre la fiabilidad de la información proporcionada en estos registros. Puede ser necesaria una mayor armonización entre los registros de ensayos clínicos para aumentar su utilidad.