Estados Unidos y Canadá

La vía de autorización acelerada de la FDA acelera la llegada de medicamentos nuevos mientras se pueden reunir pruebas confirmatorias del beneficio clínico. Sin embargo, esta vía esta siendo cuestionada porque: (1) muchos patrocinadores no cumplen con los plazos para concluir los estudios confirmatorios; (2) los estudios confirmatorios no confirman los beneficios esperados y así y todo permanecen en el mercado; (3) se hace un uso inadecuado de esta vía; y (4) los estudios confirmatorios no requieren mucho más tiempo que los estudios pivotales con los que se otorgó la aprobación acelerada.

Estudios confirmatorios marginalmente más largos que los estudios pivotales y atrasos en informar resultados
Investigadores de Yale, dirigidos por el primer autor, Joshua Wallach [1] analizaron 32/45 indicaciones aprobadas entre 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2018, por la vía acelerada. De estos, se pudo determinar la información sobre la duración de los ensayos para 31 agentes terapéuticos (76%) aprobados para 32 indicaciones (76%). De las 32 indicaciones aprobadas, 21 (66%) eran para medicamentos, 11 (34%) eran para productos biológicos y 27 (84%) eran para agentes terapéuticos relacionados con el cáncer y la hematología.

En general, la mediana de la duración de los ensayos pivotales fue de 10 meses (rango, 0-42 meses) y la de los ensayos posteriores a la aprobación fue de 17 meses (0-72 meses) (diferencia mediana, 5 meses [rango, -6 a 36 meses]). La mediana del tiempo transcurrido desde la aprobación hasta los plazos de notificación de los resultados de los ensayos posteriores a la aprobación establecidos por la FDA para los patrocinadores fue de 50 meses (3-116 meses), una mediana de 30 meses (rango, -19 a 106 meses) más que las duraciones de los ensayos posteriores a la aprobación. Es decir, los ensayos solo tardan una mediana de 5 meses más, pero los resultados tardan una mediana de 30 meses en conocerse. Por otra parte, los estudios confirmatorios no siempre utilizan criterios de valoración de importancia clínica, en algunos casos utilizan variables indirectas o subrogaras.

Frente a esto, los investigadores plantean dudas sobre el uso del programa de aprobación acelerada para ciertos agentes terapéuticos, especialmente si los ensayos confirmatorios posteriores a la aprobación no evalúan de forma consistente los resultados clínicos ni son mucho más largos que los ensayos pivotales que utilizan criterios de valoración indirectos o subrogados.

Autorizaciones aceleradas que no deberían haberse otorgado
Uno de los medicamentos más controversiales que la FDA ha autorizado por esta vía es el aducanumab, un anticuerpo monoclonal, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, a pesar de que los datos siguen siendo “incompletos y contradictorios”.

La FDA lo aprobó el aducanumab en base a una variable indirecta o subrogada: la reducción, durante el tratamiento con aducanumab, de las placas de la proteína “amiloide” en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer. La FDA afirmó en su comunicado de prensa oficial que es “razonablemente probable que [esta reducción] prediga un beneficio clínico”. Sin embargo, aunque generalmente se supone que las placas amiloides causan el deterioro cognitivo, no se sabe con certeza si la reducción de las placas amiloides en el cerebro protege a los pacientes del deterioro cognitivo, y en cambio si se han detectado efectos secundarios graves. Los ensayos anteriores de fármacos que reducen las placas amiloides en el cerebro no han mostrado ningún beneficio clínico. El aducanumab se asocia a efectos secundarios potencialmente perjudiciales. Ahora Biogen tiene que realizar un ensayo posterior a la aprobación para confirmar cualquier beneficio clínico, y la FDA le ha otorgado nueve años para hacerlo [2].

La aprobación del aducanumab se produjo en contra de la recomendación del comité asesor de la FDA, por lo que muchos de sus miembros renunciaron. Medicare ha dicho que solo cubrirá el costo de este medicamento para los que participen en ensayos clínicos (se calcula que podrían ser unos 2.000), varias empresas de seguros, grupos médicos y neurólogos han dicho que no cubrirán y/o no recetan este medicamento; y Biogen ha reducido su precio anual a la mitad (de US$56.000 a US$28.000).

Hace 10 años, sucedió algo semejante con la aprobación de un medicamento para tratar la talasemia, un problema sanguíneo que afecta a cientos de miles de niños en los países más pobres del mundo. Este medicamento lo descubrió la Dra. Oliveri (Canada) y ella misma ha relatado el caso [2]. “En 1989, comencé los ensayos clínicos con deferiprona, para tratar a los niños con talasemia. Mis ensayos, financiados con fondos públicos, se complementaron posteriormente con la financiación de la empresa farmacéutica Apotex, cuyo director general era Barry Sherman. Dos años después, reconocí que había problemas con la seguridad del medicamento. Sherman me amenazó con emprender acciones legales si informaba a los pacientes o publicaba mis preocupaciones, y puso fin prematura y abruptamente a ambos ensayos clínicos, evitando así la generación de más datos potencialmente adversos para sus intereses. No obstante, procedí a informar a mis pacientes y a publicar mis preocupaciones” [2].

“En 2009, [Sherman] solicitó la aprobación de la deferiprona a la FDA. En su solicitud, Sherman instó a la FDA, al igual que había hecho con la Agencia Europea del Medicamento 10 años antes, a que ignorara mis preocupaciones sobre la seguridad del medicamento, porque, según Sherman, no sólo había falsificado supuestamente los datos del ensayo, sino que había cometido miles de “violaciones del protocolo” en la realización del mismo” [2].

La FDA hizo una revisión minuciosa de los datos de la Dra. Oliveri, confirmó los problemas de seguridad y demostró que las acusaciones de Sherman eran infundadas. Además, la FDA se percató de que, para el criterio de valoración principal del ensayo de eficacia, Sherman había excluido al 45% de los sujetos. “El resultado más inmediato de esta conclusión fue que la FDA rechazó la solicitud de Sherman. La FDA también informó a Sherman de que, dado que mis ensayos habían finalizado prematuramente, no existían estudios adecuados de eficacia para la deferiprona. Por tanto, la FDA exigía al menos un estudio clínico adicional, aleatorio y controlado, para verificar la eficacia de la deferiprona” [2].

“Sherman exigió que la FDA aprobara el medicamento basándose en datos seleccionados de estudios más antiguos que, como en el caso del aducanumab, habían utilizado un marcador sustituto de la “eficacia”. la FDA emitió una “aprobación acelerada” para la deferiprona (aunque como terapia de “último recurso”). Al preguntarle si la FDA había emitido alguna vez una aprobación basada en datos de tan baja calidad, un funcionario de la FDA respondió lo siguiente: “No que yo sepa. Quiero asegurarme de que esto no siente un precedente” [2].

Estudios confirmatorios
En la primavera de 2021, la FDA revisó las autorizaciones aceleradas de seis productos oncológicos cuyos ensayos clínicos confirmatorios habían fracasado. A pesar de eso, el Comité Asesor de la FDA recomendó dejar cuatro de esos productos en el mercado. Aunque al final, las empresas retiraron a tres de esos productos [3]. A principios de diciembre de 2021, la FDA canceló una reunión del comité asesor para evaluar los ensayos confirmatorios de dos autorizaciones aceleradas que estaban pendientes, y una de las empresas retiró a uno de los productos [4].

Lynch y Robertson [5] consideran que una vez que un medicamento se comercializa por la vía de aprobación acelerada, los incentivos de la empresa para realizar un ensayo de confirmación rápido “disminuyen precipitadamente”, y los pacientes también pueden no estar dispuestos a participar en un ensayo de confirmación en el que pueden ser asignados al azar a algo distinto del medicamento que obtuvo la aprobación. Es más, según Gyawali et al [6], una vez los productos están comercializados, suelen permanecer en el mercado a pesar de que los ensayos confirmatorios fracasen y algunos siguen siendo recomendados en las guías de tratamiento que emiten las asociaciones profesionales.

Gyawali et al [6] identificaron 18 indicaciones de 10 medicamentos oncológicos que recibieron una aprobación acelerada pero que no lograron mejorar el criterio de valoración principal en los ensayos posteriores a su aprobación. De ellas, 11 (61%) fueron retiradas voluntariamente por el fabricante y una (bevacizumab para el cáncer de mama) fue revocada por la FDA. Las seis indicaciones restantes (33%) permanecen en la etiqueta /ficha técnica del medicamento.

Además, al revisar las guías de tratamiento del National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Gyawalli et al [6] encontradon que el NCCN apoya fuertemente las indicaciones de los medicamentos que han sido aprobados por la via acelerada y han fracasado en los ensayos posteriores a la aprobación, a veces incluso después de que la aprobación haya sido retirada o revocada.

Hay varios estudios en curso que podrían contribuir a decidir el futuro de este programa. Por ejemplo, el Centro de Excelencia Oncológica de Rick Pazdur en la FDA inició una revisión de la vía de aprobación acelerada hace aproximadamente un año, mientras que más recientemente, el inspector general del HHS dijo que también revisará la vía, tras esa aprobación acelerada de aducanumab.

Lynch estima que merece la pena salvar esta vía de aprobación y sugiere que se pueden mejorar los ensayos clínicos de confirmación: plazos más rápidos y fechas límite más estrictas para su realización, insistencia en diseños más rigurosos (cegamiento, aleatorización, controles concurrentes, rechazo del uso adicional de criterios de valoración sustitutivos), exigencia de que el diseño de los ensayos de confirmación se consulte con las agencias reguladoras (y quizás incluso se exija que los ensayos estén en marcha) en el momento de conceder la aprobación acelerada, y mayor capacidad y voluntad por parte de la FDA para retirar rápidamente los productos si los ensayos posteriores a la aprobación no confirman el beneficio” [3]. También insiste en que antes de hacer cambios de políticas hay que conocer las causas por las que los ensayos confirmatorios fracasan. “Por ejemplo, si el problema es que no hay suficientes pacientes dispuestos a inscribirse en ensayos confirmatorios rigurosos, no servirá de nada que la FDA insista en ellos y habrá que buscar formas alternativas de fomentar la participación o mejores maneras de conseguir el acceso antes de la aprobación de la comercialización sin dejar de reunir datos rigurosos” [3].

Kaltenboeck et al [7] publicaron en agosto un artículo en el Journal of Comparative Effectiveness Research en el que esbozaban diez posibles formas de reformar la vía de aprobación acelerada.