Investigaciones

El suicidio es uno de los problemas más acuciantes y dolorosos de salud pública, siendo las personas aquejadas de “trastornos afectivos mayores” especialmente vulnerables. Varios tratamientos de corte psicoterapéutico se han mostrado efectivas frente a este problema. También se han recomendado diversos fármacos “antisuicidas”, pero la evidencia de su utilidad no deja de ser anecdótica, débil e incluso contradictoria (caso de la clozapina, la esketamina, los antidepresivos y anticonvulsivantes como valproato y carbamazepina).

Las guías clínicas, como por ejemplo la de 2019 para manejo y prevención de suicidios de la Administración de Veteranos (VA) de EEUU, sugieren “ofrecer litio solo – a pacientes con trastorno bipolar (TB) – o en combinación con otros psicótropos – a pacientes con depresión unipolar o trastorno bipolar – para disminuir los actos suicidas entre sujetos con riesgo [1]. Esta misma guía indica que la evidencia en que se apoya esta recomendación es débil. Los estudios observacionales sugieren que litio puede prevenir la conducta suicida en personas con trastornos afectivos mayores. Cuando se realizaron estudios aleatorizados para examinar la capacidad de litio en la prevención de suicidio estuvieron afectados de falta de poder estadístico (es decir carecen de capacidad para rechazar la hipótesis nula cuando esta es falsa). Diversos metaanálisis de ensayos clínicos de litio frente a placebo o comparador activo, que incluían pacientes con TB o trastorno depresivo mayor (TDM), encontraron que el suicidio era menos común entre los sujetos que recibían litio, pero muchos de estos estudios estuvieron dirigidos a probar otras hipótesis.

La reciente investigación, lleva a cabo por Katz y cols, ha tratado de determinar la utilidad de la adición de litio a la terapia usual como prevención de recurrencias de actos suicidas (y relacionados) en sujetos con diagnóstico de trastorno afectivo mayor y antecedentes de actos previos en los últimos seis meses.

El estudio se ha realizado en 29 centros médicos de la Administración de Veteranos (VA) de los EEUU, con un diseño a doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, y de 12 meses de duración. Para poder ser incluidos en el estudio los sujetos debían cumplir los criterios del DSM-IV-TR para trastorno depresivo mayor (TDM) o para trastorno bipolar I o II (TB), dar su consentimiento informado, proveer un contacto de emergencia, estar cognitivamente intacto y ser capaces de apreciar beneficios y riesgos de participar en el estudio; adicionalmente el clínico tratante debe estar conforme. Se excluyeron a sujetos con historia de 6 o más intentos de suicidio, con antecedentes de intolerancia a litio, uso concurrente de clozapina haloperidol o diuréticos o uso de litio en los 6 meses previos, tener diagnóstico de abuso de sustancias u otra condición médica no estabilizados, diagnóstico de esquizofrenia, ser mujer lactante o embarazada o sin uso de método de control de natalidad. La capacidad cognitiva y para comprender el balance beneficio-riesgo, así como los síntomas de salud mental, se midieron con instrumentos adecuados.

Los pacientes seleccionados sufrieron una aleatorización por bloques estratificados según lugar y tipo de diagnóstico afectivo mayor, para recibir litio o placebo (añadido al tratamiento prescrito por su médico). La dosis inicial de litio fue de 300-600mg/día, que se aumentaron para alcanzar niveles diana de 0,6-0,8mEq/l o la máxima dosis tolerada si estos niveles no se pudieran alcanzar, con un mínimo de 300mg/día. En un laboratorio centralizado se midieron las litemias tras cada modificación de dosis hasta alcanzar el estado estacionario, posteriormente cada mes los primeros 6 meses y luego trimestralmente, el grupo placebo recibió litemias simuladas.

La variable resultado principal fue el “tiempo hasta el primer episodio” de uno de un conjunto de eventos relacionados con el suicidio: intento de suicidio no fatal, intento de suicidio interrumpido, muerte por suicidio y hospitalización para prevención del suicidio. Se entendió por intento de suicidio no fatal la “violencia autodirigida con evidencia de intención suicida o con evidencia indeterminada -sin clara evidencia de la intención suicida-, con resultado no fatal”; e intento de suicidio interrumpido a “violencia autodirigida con clara intención suicida o con evidencia indeterminada interrumpida por el propio sujeto o por otra persona”. La clasificación de los eventos fue realizada independientemente por 2 miembros de un “comité de punto final” cegado al tratamiento, pero con acceso a los informes del centro de investigación y a documentos de la VA y de otras fuentes.

El análisis estadístico de los datos se hizo por “intención de tratar” (sujetos que al menos hubieran recibido una dosis del tratamiento asignado) y un análisis “por protocolo” (participantes que hubieran tomado al menos un 80% del tratamiento asignado en el momento del 1º episodio suicida del sujeto o al finalizar el estudio, determinado por el contaje de comprimidos). El protocolo incluía un análisis intermedio de los datos cuando se hubieran reclutado la mitad de los sujetos. Los datos fueron recopilados por los investigadores de cada centro y analizados en un centro coordinador. El análisis intermedio lo realizaría un estadístico no directamente implicado en el estudio.

El tamaño de muestra se calculó para probar una reducción de la tasa de eventos desde el 15% en sujetos tomando placebo al 9,45% en sujetos tomado litio, en un análisis de supervivencia a dos colas (α=0,05; 1-β=80%), asumiendo pérdidas del 20%, lo que exigió una muestra final evaluable de 1490 sujetos. Se consideró significativa p<0,05 a dos colas.

Se consideró que hubo seguimiento activo mientras los participantes permanecieran en el estudio (hasta 12 meses). Se consideró seguimiento pasivo cuando los pacientes ya habían discontinuado su participación en el estudio, pero los eventos podían ser conocidos mediante vigilancia de los registros médicos electrónicos de la VA, hasta el mes 13.

El estudio fue patrocinado por la VA y aprobado por un comité centralizado y por los comités locales de ética de investigación clínica.

De 21.887 sujetos con conducta suicida identificados, 799 fueron inicialmente elegibles para el estudio y de ellos 519 fueron finalmente aleatorizados y tomaron al menos 1 dosis del tratamiento asignado, tras lo cual se paró el estudio por futilidad. La media y desviación típica (ds) de edad de los participantes fue 42,8 (12,4) años, siendo varones 437 (84,2%).

El 84,6% de los sujetos aleatorizados padecían TDM y 15,4% TB. Se asignaron 264 a placebo (completaron el año de seguimiento 125) y 255 a litio (completaron el año de seguimiento 144 sujetos). Los dos diagnósticos estuvieron balanceados en ambos grupos aleatorios. La media (ds) de exposición al tratamiento de los sujetos con TDM fue de 6,7 (4,5) meses y de 5,4 (4,6) meses para los diagnosticados de TB. La litemia media (ds) del conjunto de sujetos, incluyendo el periodo de titulación, fue 4,2 (0,29) mEq/l, y a los 3 meses fue, para los sujetos con TB de 0,54 (0,25) mEq/l y para los diagnosticados de TDM fue 0,46 (0,30) mEq/l, diferencia no significativa (p=0,11). De 2154 litemias realizadas, 1074 (49,9%) tuvieron valores ≥0,5mEq/l.

No se detectaron diferencias entre los grupos de aleatorización en las variables demográficas (edad, sexo, raza, etnia, estado marital, grado de escolarización, resultados del examen físico, ni en la historia y examen de salud mental, ni en el número de intentos de suicidios previos. El tiempo de seguimiento total y activo medio (ds) fueron de 313 (134) días y 272 (150) días respectivamente para el grupo con litio y de 320 (133) días y 266 (152) días para el grupo placebo.

El “comité de punto final” analizó 429 eventos candidatos y consideró resultados del estudio (eventos suicidas o relacionados) a 197, realizados por 127 sujetos, el primero de los cuales se clasificaron como “resultado primario”: 1 muerte por suicidio, 21 casos de violencia suicida autodirigida no interrumpida, 28 casos de intentos de suicidio interrumpido, 73 casos de hospitalizaciones para prevenir suicidios, y 4 casos considerados con evidencia ambigua o con desacuerdo para su clasificación. En el grupo aleatorizado a litio se dieron 65 casos (25,5%), y en grupo placebo 62 (23,5%), el análisis de supervivencia no mostró diferencias significativas entre ambos grupos (prueba log-rank, p=0,61) – ver figura y cuadro abajo.

Ambos grupos tampoco mostraron diferencias a lo largo del tiempo en los resultados de la escala para puntuación de gravedad de suicidio de Columbia, el cuestionario de salud del paciente de 9 preguntas, ni en la subescala de activación de la escala del estado interno.

Los sujetos que pararon la medicación durante el estudio tuvieron una tasa aumentada de eventos de interés (p=0,007), sin diferencia entre ambos grupos aleatorizados (p=0,55).

Los participantes de ambos grupos realizaron una media (ds) de 1,15 (0,23) visitas mensuales a servicios de salud mental.

Solo 88 sujetos de los participantes tomaron el 80% de la medicación asignada, 46 en el grupo litio y 42 en el grupo placebo. Entre ellos 20 tuvieron el resultado primario, 12 en el grupo litio y 8 en el placebo, sin diferencia significativa entre ambos. Hubo una mayor tendencia entre los sujetos de estudio y los clínicos tratantes a estar dispuesto a adivinar el tratamiento asignado y a hacerlo correctamente.

El análisis intermedio previsto en el protocolo del estudio se adelantó debido a la preocupación del “comité de monitorización del ensayo” sobre la tasa de enrolamiento. Después de 43 meses se habían producido 79 eventos resultado primario. El análisis demostró que, si la tasa de enrolamiento en el estudio continuase asumiéndose igual a la actual durante 2 años más, bajo las condiciones esperadas (37% menos de sucesos primarios entre los sujetos asignados a litio que en los asignados a placebo) la probabilidad de rechazar la hipótesis nula (que no había diferencia entre ambos tratamientos respecto a la prevención de suicidios) podría ser menor del 10%. Con este resultado el “comité de monitorización” recomendó parar el ensayo por su futilidad (incapacidad de lograr sus objetivos).

La incidencia de sucesos adversos graves se distribuyó igual entre ambos grupos, siendo el suceso adverso grave más frecuente la “hospitalización preventiva de suicidio”. Un sujeto desarrolló toxicidad al litio, pero no se produjeron arritmias cardiacas graves, ni alteraciones irreversibles renales o tiroideas.

Durante el estudio ocurrieron 4 muertes, tres de ellas en el primer mes de participación. Una muerte ocurrió en el grupo con litio, por un disparo de pistola autoinfringido. En el grupo placebo se produjeron las otras 3 muertes. Una de ellas, también por disparo autoinfringido, se produjo después de que el sujeto hubiera experimentado previamente un evento relacionado con el suicidio (por tanto, no puede considerarse “evento resultado primario principal”). Otra fue una sobredosis por opiáceos (al parecer, no considerada suicida por el “comité de punto final”). La tercera ocurrió durante el mes decimotercero (después de cerrar el seguimiento activo) y la causa no pudo determinarse hasta el mes 17, después de que la recogida de datos se hubiese cerrado, cuando se determinó que se había producido por ahorcamiento o estrangulamiento.

Los autores del estudio señalan que este es el mayor ensayo clínico aleatorizado de litio que examina como resultado principal los “eventos suicidas y relacionados”. No pudiendo encontrar beneficio del litio sobre placebo al respecto, cuando simplemente se añade al tratamiento usual. Señalan la importancia de los elementos inespecíficos del estudio (comunes a los grupos litio y placebo) que pudieran haber afectado a los resultados del estudio, como parece sugerir que el evento más frecuente hubiera sido la “hospitalización preventiva de suicidio”, lo que es compatible con un incremento de la vigilancia. Esto también parece verse apoyado por el hecho de que la interrupción del tratamiento se asoció al resultado independientemente del tratamiento asignado.

Consideran que los resultados pudieran haber sido sensibles a la composición diagnostica de la muestra, especialmente a la proporción de sujetos con TB o TDM. Aunque ambos estuvieron igualmente repartidos en los grupos de asignación, el estudio carece de capacidad para evaluar si los resultados difieren entre ambos diagnósticos. Por otra parte, la presencia de comorbilidades pudiera ser una fortaleza, ya que refleja el mundo real.

Identifican como limitación importante que el estudio no alcanzó el objetivo de reclutamiento, lo que se debió, a juicio de los autores, a la percepción de muchos clínicos de que la efectividad de litio ya estaba probada (cosa que dista de ser cierta, como indica la clasificación de débil del nivel de evidencia que soporta la recomendación de la guía de la VA para tratamiento del suicidio). Así como la alta tasa de desgaste (perdidas de sujetos durante el estudio), la baja tasa de adherencia sustancial al tratamiento asignado (>80%) y que menos de la mitad (48,1%) de las litemias medidas durante el ensayo fueron >0,5mEq/l (límite inferior del rango de concentraciones plasmáticas terapéuticas recomendadas para el uso litio). Por otra parte, los resultados del estudio podrían no ser aplicables a poblaciones de pacientes con diferente proporción de trastornos afectivos mayores y comorbilidades. También reconocen la ausencia de información sobre el “tratamiento usual” recibido por los sujetos, durante el estudio y previamente.

La conclusión a la que llegan los autores es que la simple adición de litio al tratamiento usual de sujetos con trastorno afectivo mayor que participaron en el estudio, parece improbable que sea efectiva para prevenir el resultado de suicidio o eventos relacionados. No obstante, señalan que litio continuará teniendo un papel importante en el manejo de los trastornos del humor, especialmente en el TB.

Algunos han criticado el estudio de Katz y cols. Tuck [2] considera que un único estudio aleatorizado cuyos resultados están en oposición a numerosos metaanálisis, no debiera alterar la práctica actual. Cita como ejemplo los resultados del meta-análisis de Cipriani et al [3]. Esta crítica no tiene en cuenta que el metaanálisis citado se basa en estudios que comparan litio con placebo u otras alternativas activas para responder a preguntas diferentes a la capacidad de prevención del suicidio, y que en estos ensayos normalmente se suelen excluir justamente a los sujetos con elevado riesgo suicida. Además, tampoco considera que la finalidad de un metaanálisis es suplir la existencia de un ensayo clínico de adecuado poder estadístico, un megaensayo, y esto es lo que pretende ser el estudio de Katz y cols. y que este es suspendido por futilidad, al ser poco probable que sea capaz de encontrar una diferencia entre litio y placebo como la hipotetizada, diferencia que procede precisamente de estudios aleatorizados, aunque con insuficiente poder estadístico, para mostrar capacidad de litio para prevenir el suicidio.

Souza [4] señala que no es justo concluir que litio es ineficaz para la prevención de suicidios cuando se ha empleado por debajo del rango terapéutico. Se basas en su crítica en el metaanálisis de Tondo y Baldessarini [5] en el que se encontró que cuando las litemias se mantienen ≥0,7mEq/L se observa una reducción de suicidios de 1,98% con placebo a 0,3% con litio. Paradójicamente también argumenta que incluso aunque el litio se empleara con litemias muy por debajo del rango terapéutico también salvaría más vidas que placebo. Comenta que la actividad antisuicida del litio está relacionada con su capacidad de reducir la impulsividad de los sujetos, pero si esto hubiera sido así debería haber reducido también la conducta violenta autodirigida, lo que no ocurrió en el estudio de Katz. No considera que, de las 2154 litemias realizadas en el estudio de Katz, 2 de ellas por cada uno de los 255 sujetos asignados a litio corresponde al periodo de titulación de dosis, entonces, el 65,3% de las 1644 restantes estaría en niveles ≥0,5mEq/l. Además, se añadiría lo indicado respecto a la crítica de Tuck.

Por su parte, Baldessarini y Tondo [6] después de reconocer que el estudio de Katz está bien diseñado y ejecutado y es riguroso, objeta entre sus limitaciones, las bajas concentraciones de litio, la baja adherencia al tratamiento, el elevado porcentaje de sujetos asignados aleatoriamente a litio que averiguaron correctamente el tratamiento recibido, la escasa retención de los participantes durante el año del estudio, el predominio de sujetos con TDM y escasa participación de sujetos con TB, y la elevada presencia de comorbilidades asociadas a un elevado riesgo de suicidio, añade la ausencia de información sobre “el tratamiento usual” y los tratamientos previos, al menos del tratamiento basal, a excepción de no haber utilizado litio recientemente. Varias de estas objeciones han sido comentadas anteriormente, comentamos el resto.

La adherencia en los ensayos clínicos cabe esperar que sea superior a la adherencia en la práctica cotidiana, dada que implican una supervisión más estrecha de los sujetos, lo que es compatible con la elevada proporción de estos que requieren hospitalización preventiva. En una población con desesperanza y deseo de morir, es esperable una muy baja retención en los programas que intentan impedir el desenlace fatal -cuyo objetivo es justo lo contrario de lo que desean.

El estudio no puede discriminar la potencial utilidad de litio en los diferentes diagnósticos TDM o TB. Pero el estudio de Tondo señalado anteriormente, una de las conclusiones a las que llega es que el efecto antisuicida del litio no se ve afectado por el diagnóstico, manifestándose tanto en TB y TDM. La desproporción entre sujetos con TDM y TB, aunque no se cita en el estudio, probablemente se deba a varias causas. El TDM es mucho más frecuente que el TB. El papel del litio está más afianzado en el tratamiento del TB, por tanto, es más probable que los sujetos con este diagnóstico ya estuvieran tomando litio en el momento del cribado inicial de casos y también es más probable que los clínicos declinaron participar en ensayo cuya hipótesis consideraban ya probada. La composición de la muestra en el estudio de Katz es un problema, son muchas variables a controlar, las comorbilidades que padecían los sujetos, hace que la muestra sea muy heterogénea esto impide quizás resultados más contundentes. Por eso que en ensayos clínicos se tiende aplicar criterios restrictivos de inclusión para tratar de que la muestra sea lo más homogénea posible, pero entonces se produce un problema en la generalización de los resultados. Los TDM y TB están inmersos en un mundo de comorbilidades que son difíciles de controlar, ya que estos trastornos llevan aparejados frecuentemente otros trastornos relacionados que han ido tomando forma en la infancia o adolescencia y que toman plena forma en la edad adulta causados por una serie de factores de origen genético y ambiental agravando el estado clínico del sujeto. En este sentido, los pacientes con comorbilidad psiquiátricos, un episodio depresivo tiene mayor repercusión en el funcionamiento social y con mayor ideación suicida [7].

Así mismo, en las comorbilidades, el riesgo suicida aumenta. En este sentido en un estudio [8] se compararon una muestra de 20 pacientes divididos en dos grupos con comorbilidad de TB II + Trastorno de la personalidad límite y TB II, encontrando mayor cantidad de pacientes con intento de suicidio (45%, p=0,003) o ideación suicida (74%, p=0,003) en los que tenían comorbilidad. El consumo de alcohol y de cigarrillos, la infelicidad y los problemas sociolaborales también parece ser un factor de riesgo de conductas suicidas en la de depresión [9]. También se ha observado en diversos estudios que existe una alta tasa de suicidio en pacientes con trastornos de la conducta alimentaria [10]. Aunque se controlen los síntomas de depresión mayor o TB puede igualmente producirse el suicidio debido a varios factores como por ejemplo al abuso de sustancias, comportamientos o rasgos impulsivos, trastornos de la personalidad, trastornos de pánico o trastornos de estrés postraumático. por tanto, la comorbilidad debería considerarse como un riesgo clínico a padecer trastornos del estado del ánimo y a su vez mayor predisposición a consumar la conducta suicida. La asociación entre la ideación suicida, planificación del acto suicida y el intento suicida en la depresión es compleja, ya que no solo pueden formar parte del trastorno depresivo, ambos pueden variar independientemente. De hecho, a pesar del sustancial aumento de los casos en tratamiento, no se ha podido observar un descenso significativo ni en las ideas, planes, gestos ni intentos suicidas en EEUU entre los años 1990-1992 y 2000-2003 [11].

Baldessarini finaliza su editorial señalando que la evidencia que soporta el efecto antisuicida procede de estudios observacionales y también de ensayos clínicos donde los suicidios (y sucesos relacionados) fueron considerados eventos adversos y no resultado explícito, ambos tipos de evidencias deben ser consideradas de peor calidad que la procedente de un ensayo clínico específicamente destinado a detectar diferencias en la incidencia de este tipo de sucesos, diseñado adecuadamente y con suficiente poder estadístico. El tercer tipo de evidencia que señala se refiere al “incremento temporal de conducta suicida después de discontinuar tratamiento con litio”, pero este incremento bien podría atribuirse a un efecto de deprivación.

En contra del resultado principal asignado por el “comité de punto final”: 1 suicidio en el grupo litio y 0 muertes en el grupo placebo, podría considerarse que las 4 muertes identificadas en el estudio fueran suicidios, 1 en el grupo litio y 3 en el grupo placebo (en contra de lo que el comité de punto final, en este caso, la diferencia entre grupos tampoco alcanzaría una adecuada significación estadística.

A juicio de los comentaristas merece mención especial la baja tasa de reclutamiento, que parece ser el motivo que da lugar al adelantamiento del análisis intermedio de futilidad y finalmente la interrupción del estudio. Katz y coautores atribuyen este problema a la creencia de los clínicos de la VA de que el beneficio antisuicida de litio ya había sido suficientemente demostrado. Pero conviene recordar que la propia recomendación de su empleo antisuicida indica que se basa en evidencia débil. La realidad es que este supuesto importante beneficio de litio está, aún, por demostrar claramente, en especial después del estudio de Katz y cols. En este, el tamaño de muestra se ha calculado adecuadamente en previsión de un tamaño del efecto, una capacidad de reclutamiento y una tasa de abandonos, basada en los datos procedentes de ensayos clínicos previos que estudiaban el efecto sobre antisuicida del litio, y que se citan en la bibliografía del estudio de Katz”.

Las enseñanzas generales del trabajo de Katz podrían ser que, la difusión de prácticas clínicas insuficientemente contrastadas, sin que haga hincapié en esta en ello, dificulta el cuestionamiento y la comprobación posterior de las mismas. El estudio de Katz no ha podido rechazar la hipótesis nula de que no hay diferencia entre litio y placebo. Además, pone de manifiesto que los efectos inespecíficos de los tratamientos son poderosos y, sin ensayos comparativos controlados y con poder adecuado, pueden ser atribuidos a intervenciones que realmente tiene menos utilidad de la que se les atribuye.

Conclusiones
El problema de si el litio protege contra suicidios sigue sin estar claramente establecido, y dado el importantísimo problema que trata, merece la pena ser examinado adecuadamente. A esto se suma la creciente proposición de medicamentos “antisuicidas” con evidencia anecdótica de eficacia y evidentes riesgos (por ejemplo: esketamina). Mientras esto siga así, consideramos que la evidencia actual es suficiente como para seguir recomendando ensayar el litio añadido a la terapia “usual” en los sujetos con trastorno mayor afectivo y riesgo suicida. Pero, también recalcamos la necesidad de plantear un nuevo estudio adecuadamente diseñado teniendo en cuenta los resultados del estudio de Katzy cols 2021, especialmente para mejorar el enrolamiento y la retención de los sujetos.