Novedades sobre el COVID

La pastilla contra el Covid de laboratorios Merck alentó la esperanza de que pueda se pueda convertir en una nueva opción de tratamiento para quienes tienen alto riesgo de desarrollar cuadros graves de la enfermedad, en tiempos en que la variante ómicron impulsa un auge de casos, incluso en los países de Europa con altas tasas de vacunación.

Pero dos semanas después de que el comité de expertos de la FDA recomendara por escaso margen autorizar la droga – conocida como molnupiravir–, la FDA sigue evaluando la solicitud de aprobación del laboratorio Merck. Y una de las principales dudas que enfrentan los reguladores es si el medicamento, al generar caos en los genes del virus, no puede también provocar mutaciones en el ADN humano.

Los científicos están especialmente preocupados por las mujeres embarazadas, porque el molnupiravir podría afectar la división celular del feto en gestación y provocar, en teoría, defectos de nacimiento. Esa misma inquietud manifestaron los expertos del comité científico de la FDA en su audiencia pública del 30 de noviembre pasado.

“¿Queremos reducir en un 30% el riesgo para la madre, mientras exponemos al embrión y al feto a un peligro mucho mayor por exposición a este medicamento?”, se preguntó en esa reunión el doctor James Hildreth, presidente de la Escuela de Medicina Meharry, de Tennessee. “Yo digo que no, y en ninguna circunstancia le recomendaría a una embarazada que tome este medicamento”.

Los asesores de la FDA también advirtieron que ese riesgo puede extenderse a otro tipo de pacientes, como los hombres que quieren ser padres, aunque se trata de un riesgo poco estudiado, y los laboratorios Merck dice que sus propios ensayos no han arrojado ninguna evidencia de que el medicamento cause mutaciones en el ADN.

El punto crucial es que el molnupiravir parece funcionar contra la variante ómicron. Pero algunos científicos y reguladores de Europa dicen que es menos efectivo que otros tratamientos: la nueva droga ha demostrado que si se administra dentro de los primeros cinco días desde la aparición de los síntomas, reduce el riesgo de internación y de muerte en un 30%.

Esto saben los científicos sobre el funcionamiento del molnupiravir y los posibles riesgos que entraña.

¿Cómo funciona el molnupiravir?

Cuando es procesado por el cuerpo, el medicamento crea compuestos que se parecen mucho a uno de los componentes básicos del ARN viral, el material genético dentro del coronavirus.

Eso genera desbarajustes en la replicación del coronavirus: cuando el virus ingresa a una célula del cuerpo y comienza a replicarse, el compuesto farmacológico puede filtrarse dentro del ARN del virus e insertar suficientes “errores” que hacen inviable su supervivencia.

“Lo que hace el molnupiravir es disfrazarse”, dice Elizabeth Campbell, experta en biología estructural de la Universidad Rockefeller, que estudia el efecto de los antivirales contra el coronavirus. “La droga propaga errores, que luego se transmiten por todo el genoma viral”.

Esa acumulación de errores hace que el virus finalmente detenga su avance, explica Campbell. Eso ayuda al cuerpo a combatir la infección y a salvar eventualmente la vida del paciente.

El problema es que el mismo compuesto que interfiere en la replicación del material genético del virus también puede transformarse en uno que se asemeje a los bloques de construcción del ADN. A algunos científicos les preocupa que pueda causar errores en el ADN del propio paciente o en el de un feto en gestación.

“Cuando las células se replican, eso implica que están captando una versión de uno de los bloques de construcción del ADN derivados del molnupiravir y lo están incorporando”, dice Campbell.

¿Qué tan grave es ese problema?
Un equipo de investigadores de la Universidad de Carolina del Norte estudió el uso de molnupiravir en células aisladas de hámster durante 32 días y descubrió que el fármaco inducía mutaciones en el ADN.

Esas mutaciones podrían “contribuir al desarrollo del cáncer o causar defectos congénitos, ya sea en el feto en gestación o por su incorporación a las células precursoras de los espermatozoides”, señalaron los autores de ese estudio.

El fármaco apunta solo a las células en proceso de división, que en el cuerpo de los adultos son relativamente escasas, o sea que el riesgo es mucho menor que con otros así llamados “mutágenos”, como la radiación, que tienen capacidad de dañar el ADN de todo tipo de células.

De todos modos, el doctor Ronald Swanstrom, investigador del VIH de la Universidad de Carolina del Norte que colaboró en el estudio con células de hámster, dice que en los huesos y en las paredes del intestino de los adultos, por ejemplo, hay suficientes células en división como para preocuparse por los efectos del molnupiravir. Y agrega que los hombres producen espermatozoides por división de manera constante, y que estos podrían incorporar mutaciones.

“No creo que nadie sepa lo que realmente implica esa dosis para los humanos”, dijo Swanstrom. “Tal vez no tenga importancia, pero nadie lo puede asegurar.”

En una carta donde refutan las conclusiones de este especialista, los científicos de Merck dijeron que las células de hámster fueron expuestas al fármaco durante mucho más tiempo que los pacientes con Covid. La empresa dijo que probó el medicamento en roedores y no encontró mutaciones en su ADN, un fenómeno conocido como “mutagenicidad”.

“Evaluamos que esta molécula tiene un riesgo muy bajo de mutagenicidad”, dijo el doctor Roy Baynes, director médico de Merck. “El paciente usa el medicamento durante solo cinco días y el objetivo es erradicar el virus rápidamente. No se trata de un tratamiento a largo plazo”.

Brianne Barker, bióloga de la Universidad de Drew, indica que Merck debería publicar sus datos de estudios en roedores, pero que efectivamente la brevedad del tratamiento reduce los riesgos. Además, señala que las células de hámster aisladas “son diferentes de las células que se encuentran en el organismo”, y eso hace difícil saber qué tan graves serían los efectos para las personas.

¿Cuáles son los riesgos durante el embarazo?
Las células del feto se dividen constantemente y a gran velocidad, lo que aumenta el riesgo de mutaciones. Como resultado, Merck excluyó de su ensayo clínico a las mujeres embarazadas y en período de lactancia, así como a las mujeres con probabilidades de quedar embarazadas.

“El desarrollo humano dentro del útero es una secuencia de eventos absolutamente asombrosa”, dice el doctor John Mellors, especialista en enfermedades infecciosas del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh. “Si empezamos a juguetear con eso de cualquier manera, podemos terminar con un desastre.”

Mellors señala que Merck ya había informado que altas dosis del fármaco en ratas preñadas podían causar anomalías congénitas o la muerte del feto.

En Gran Bretaña, la indicación de las autoridades sanitarias es que la píldora de Merck no debe administrarse a mujeres embarazadas o que están amamantando. También recomendaron que las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas usen anticonceptivos mientras toman el medicamento y durante los cuatro días posteriores.

“Si estuviera embarazada, no lo tomaría”, dice Campbell. “Es más, me atrevería a decir que tampoco se lo daría a un niño, a un adolescente, ni a nadie cuyas células todavía se estén dividiendo y diferenciando a un ritmo elevado.”

Los científicos dicen que otras píldoras antivirales nos “pueden enseñar a administrar el molnupiravir sin riesgos. Antes del descubrimiento de los potentes medicamentos contra la hepatitis C de los últimos años, los médicos solían usar una pastilla conocida como ribavirina como parte de la terapia combinada para tratar esa enfermedad.

La FDA advierte que no se debe administrar ribavirina a mujeres embarazadas ni a sus parejas hombres, y que se debe evitar el embarazo durante el tratamiento y los meses posteriores.

“Si te detenés a leer el prospecto, por supuesto que lo pensás dos veces”, dice el doctor Ashwin Balagopal, investigador de la Universidad Johns Hopkins, que ha tratado a pacientes con hepatitis C con ribavirina y ahora dirige un estudio con el molnupiravir. “Pero tuvimos mucho cuidado con la forma de administración, y decidimos hacer los ensayos de todos modos”.

¿Cómo sopesar los riesgos y los beneficios del nuevo fármaco?
Está previsto que en un par de semanas el Laboratorios Pfizer reciba luz verde del gobierno norteamericano para la distribución de su propia píldora contra el Covid, que parece ser más eficaz que la de Merck y no conlleva el riesgo de mutagénesis en humanos.

El problema es que el molnupiravir estará mucho más disponible que el medicamento de Pfizer en los próximos meses, cuando el país podría enfrentar un nuevo auge de casos causados por la variante ómicron.

“Hay que hacer lo mejor que se puede con lo que tenemos ahora”, dice Balagopal.

Los científicos dicen que para las personas mayores o con afecciones que las hacen más vulnerables a un cuadro grave de Covid-19, los beneficios del medicamento podrían superar los riesgos.

“En personas con altas probabilidad de enfermar gravemente de Covid, ese peligro puede ser más alto que el riesgo de mutagénesis”, señala Baker. “Mientras que una persona joven que planea tener hijos, o una mujer embarazada, probablemente deban recurrir a otro medicamento.”

¿Entonces?
Los científicos han reclamado a Merck que publique los resultados completos de sus estudios en roedores, donde estudiaron los riesgos de mutagénesis.

Varios expertos también reclaman que los investigadores hagan un seguimiento a largo plazo de las personas que reciben molnupiravir. Esos datos podrían indicar si las personas que toman el medicamento desarrollan cáncer o tienen hijos con defectos congénitos en tasas más altas al promedio.

Los ejecutivos de Merck le aseguraron a la FDA que la empresa aplicará un programa de vigilancia para controlar a las mujeres que toman molnupiravir durante el embarazo. (Aunque el medicamento no está formalmente autorizado para este grupo, algunas mujeres podrían tomar el medicamento sin saber que están embarazadas).

Los científicos señalan que si bien la vacunación es la forma más segura y efectiva de reducir el riesgo de Covid, las pastillas antivirales seguirán siendo una herramienta importante para abordar las próximas etapas de la pandemia.

También hay mucho en juego para las eventuales epidemias futuras. El molnupiravir tiene el potencial de actuar contra varios otros virus, como el del SARS y la gripe estacional.

“Podríamos usar esto contra la próxima epidemia desde el primer día”, dice Swanstrom. “Al menos deberíamos estudiar los usos de este medicamento a largo plazo.”