Entrevista

El Dr. Huseyin Naci, profesor de políticas de salud, analiza los riesgos de que la investigación clínica se apoye demasiado en las medidas de impacto indirectas.

Medidas de impacto indirectas y ensayos clínicos
Las medidas de impacto indirectas no necesariamente reflejan que un medicamento funciona, y quienes las cuestionan argumentan que ni los pacientes ni los médicos las entienden correctamente.

En la investigación clínica, el uso de medidas de impacto indirectas está siendo cada vez más frecuente, porque es una forma de acelerar la comercialización de medicamentos. Sin embargo, algunos expertos critican esta práctica por varias razones.

Una medida de impacto indirecta es simplemente un pronóstico de su beneficio clínico, en cambio las medidas directas informan sobre su verdadero beneficio clínico, como la supervivencia, la disminución del dolor o la ausencia de enfermedad.

El uso de medidas de impacto indirectas, como la supervivencia libre de progresión, es cada vez más frecuente en oncología, donde está suplantando a la variable de impacto clínico por excelencia en oncología, la supervivencia general (SG).

Las medidas de impacto indirectas no solo no siempre proporcionan una prueba real de que un medicamento funciona, sino que, en algunos casos, quienes las cuestionan consideran que los pacientes y los médicos que las tratan no las interpretan de forma adecuada.

El Dr. Huseyin Naci, profesor asociado de políticas de salud de la London School of Economics, ha estado denunciando el uso de medidas de impacto indirectas durante algún tiempo y, en un artículo publicado recientemente en la BMJ, abogó por un uso más selectivo de dichas medidas para evaluar los medicamentos nuevos, restringiendo su uso a las enfermedades crónicas.

Clinical Trials Arena habló con Naci para analizar los problemas de las medidas de impacto indirectas, sus limitaciones y cómo pueden afectar negativamente a los pacientes, a los médicos y a quienes toman decisiones.

Kezia Parkins: ¿Cómo se relaciona la aprobación de aducanumab con el problema de las medidas de impacto indirectas?

Huseyin Naci: Creo que los que observamos y seguimos de cerca cómo la FDA aprueba los medicamentos, no nos sorprendimos de que esta agencia aprobara un medicamento en base de una medida de impacto indirecta, pues ahora la gran mayoría de los ensayos clínicos que respaldan las aprobaciones de los medicamentos nuevos se basan solo en medidas de impacto indirectas. Supongo que lo sorprendente de la decisión sobre aducanumab fue que hay una gran cantidad de literatura que analiza la fuerza de la asociación entre la variable principal de impacto y la medida indirecta que se utilizó en esos estudios, y no hay ninguna evidencia que respalde tal asociación. Así que el hecho de que la FDA lo aprobara aun teniendo esa evidencia fue bastante sorprendente. Además, no se informó al panel asesor de la FDA sobre la posibilidad de aprobar el medicamento por la vía de aprobación acelerada y varios miembros renunciaron… todo esto definitivamente creó la tormenta perfecta y llamó mucho la atención sobre las medidas de impacto indirectas, sobre las que muchas personas han estado escribiendo y se han estado preocupando durante bastante tiempo.

KP: ¿Las medidas de impacto indirectas se utilizan con mayor frecuencia en qué tipo de ensayos?
HN: Estas medidas se utilizan con bastante frecuencia, especialmente en los ensayos de medicamentos contra el cáncer. Vemos que cerca de las cuatro quintas partes de los ensayos clínicos que respaldan los medicamentos oncológicos utilizan medidas de impacto indirectas, como la supervivencia libre de progresión o las tasas de respuesta. Las medidas de impacto indirectas también son frecuentes en otras áreas, como en las enfermedades cardiovasculares, donde se usa la reducción del colesterol LDL con bastante frecuencia; en los ensayos de diabetes, con el uso de la reducción de HBA1C. Las medidas de impacto indirectas están en todos los ámbitos, pero el cáncer es un área en la que las usan bastante.

KP: En particular, ¿cuáles son sus preocupaciones sobre el uso de medidas de impacto indirectas en los ensayos oncológicos?
HN: Esta preocupación no es exclusiva del cáncer; tenemos los mismos problemas en otras áreas terapéuticas. Si la relación entre el resultado intermedio, que capta la medida de impacto indirecta, y lo que realmente importa a las personas, que es el resultado clínico, no es evaluado y/o no es sólida, no tenemos forma de saber si el medicamento realmente tendrá el efecto deseado.

Entonces, lo que está bastante claro es que el medicamento tendrá los efectos secundarios ya observados, pero es posible que no tenga ninguno de los beneficios que esperamos observar. Por lo tanto, cuando usamos medidas de impacto indirectas, el balance beneficio-riesgo realmente no está bien establecido.

KP: ¿Cuáles son algunos de los principales problemas con las medidas de impacto indirectas?
HN: Estas variables pueden dar falsas esperanzas y optimismo, tanto a los pacientes como a los médicos. Sabemos por encuestas anteriores que la gente a menudo malinterpreta o entiende mal lo que realmente significa que la FDA haya aprobado un medicamento, así como qué tan sólida es la evidencia cuando un nuevo medicamento ingresa al mercado. Es posible que no haya suficiente conciencia o familiaridad con el concepto de usar medidas de impacto indirectas para aprobar medicamentos, por lo que los pacientes y los médicos pueden asumir incorrectamente que el medicamento, cuando se comercializa, es beneficioso y prolongará o mejorará sus vidas. Es posible que en realidad tal beneficio no se haya establecido, por lo que envía una señal incorrecta a los pacientes y médicos. El uso de medidas de impacto indirectas simplemente no proporciona suficiente información para la toma de decisiones en la práctica clínica. De hecho, en realidad la complica.

Otro problema para los políticos es que cuando la FDA, las instituciones de evaluación de tecnologías de la salud como NICE o cualquier otra agencia reguladora aprueban un medicamento en base a medidas de impacto indirectas, éstas se convierten en la evidencia disponible para ese medicamento cuando queremos evaluar su costo-efectividad, pronosticar qué tan bien funcionará el medicamento y ver si sus beneficios compensan los costos adicionales del medicamento. El uso de una medida de impacto indirecta hace que las estimaciones de rentabilidad sean muy inciertas, lo que también plantea desafíos para el presupuesto, la financiación del sistema de atención médica y la forma en que asignamos los recursos. El uso de estas medidas tiene enormes efectos en los pacientes, médicos y legisladores.

KP: ¿El uso de medidas de impacto indirectas puede alargar los procesos para la industria, porque podrían tener que realizar más ensayos posteriores a la aprobación?
HN: Totalmente cierto. La motivación clave o la justificación para usar medidas de impacto indirectas es observar la eficacia del medicamento lo antes posible, sin esperar a que se materialice la variable definitiva de impacto clínico, y así lograr que se apruebe el medicamento y se comercialice lo antes posible para que las personas se puedan beneficiar de su uso. Pero en realidad, el tiempo que se ahorra al detener el ensayo antes de tiempo y evaluar una medida de impacto indirecta puede no ser tan significativo. Puede ser de solo unos meses, en algunos casos hasta un año. Así que eso es algo a tener en cuenta.

Además, considero que el uso de medidas de impacto indirectas dificulta que las empresas realicen los ensayos de post-comercialización. Esto se debe a que una vez que el producto está comercializado, la gente asumirá que ya funciona y, por lo tanto, será más difícil identificar a pacientes o participantes en los ensayos clínicos para evaluar su efectividad y medir los resultados que, en última instancia, son importantes para las personas.

KP: ¿Cuál es su opinión sobre la forma en que la industria habla de las medidas de impacto indirectas?
HN: Tenemos un gran problema con la forma en que comunicamos a los pacientes los datos sobre las medidas de impacto indirectas. Por ejemplo, en el caso de la medida de impacto indirecta “supervivencia libre de progresión” el uso de la palabra ‘supervivencia’ puede dar a entender que vivirán más tiempo, aunque en muchas áreas terapéuticas o en muchos tipos de cánceres no hay evidencia de que extender la supervivencia libre de progresión alargue la supervivencia general.

La forma en que explicamos y comunicamos el significado de las variables clínicas de supervivencia puede tener enormes consecuencias en cómo las personas evalúan el tratamiento y en su entusiasmo por comenzar la terapia. No creo que estemos haciendo un buen trabajo en esto, y ciertamente, los reguladores cuando aprueban los medicamentos nuevos no están comunicando adecuadamente lo que significa una medida de impacto indirecta.

Investigaciones realizadas en EE UU mostraron que una etiqueta que transmita claramente los beneficios, así como los daños y las incertidumbres en torno a los medicamentos cuando los aprueba la FDA, y que informe utilizando un lenguaje accesible para los pacientes, puede mejorar su comprensión e influir en sus decisiones. Entonces, pienso que los reguladores tienen la responsabilidad de mejorar la forma en que comunican, informan y resumen los beneficios y los daños de los medicamentos que aprueban.

KP: ¿Cómo cree que se deberían utilizar las medidas de impacto indirectas en los informes clínicos?
HN: Creo que las medidas de impacto indirectas tienen un papel que desempeñar en los ensayos de fase inicial como indicadores de la posible eficacia de los productos en investigación, pero rara vez se deberían utilizar para aprobar la comercialización de nuevos medicamentos. En este momento, los reguladores no están siendo muy selectivos en el uso de medidas de impacto indirectas. Creo que hay mucho por mejorar en esta área, en términos de reducir y delimitar realmente el alcance de su uso, y al hablar sobre las incertidumbres que quedan cuando tomamos decisiones basadas en ellas.

KP: Con el creciente uso de tecnología y biomarcadores para acelerar el desarrollo de medicamentos, ¿nos estamos alejando del beneficio para el paciente?
HN: Creo que nos hemos aferrado demasiado a la idea de que más rápido es mejor en términos de acceder a los nuevos productos en investigación, y las medidas de impacto indirectas son solo un síntoma de esa tendencia subyacente. En última instancia, debemos cuestionar cuál es el equilibrio correcto que debemos lograr entre acumular suficiente evidencia y tener acceso oportuno a los medicamentos y, en este momento, creo que está un poco desequilibrado y realmente estamos priorizando la velocidad de acceso a expensas de la evidencia.

Dicha evidencia rara vez se evalúa y se genera después de que los productos ingresen a los mercados. Se podrían aprobar productos en etapas muy tempranas de su ciclo de vida si pudiéramos hacer esos ensayos de post-comercialización de manera sólida y lo más completa posible, pero tenemos décadas de evidencia que sugiere que este no es el caso. En realidad, una vez se aprueban los medicamentos, hay muy pocos incentivos para que las empresas realicen esos ensayos de post-comercialización, incluso cuando los reguladores los exigen o les obligan. Así que pienso que debemos repensar nuestra estrategia de sacar los medicamentos al mercado lo más rápido posible y pensar en cual es la mejor manera de generar la evidencia necesaria para tomar decisiones.

KP: ¿Cómo podemos involucrar mejor a los pacientes y a las organizaciones de pacientes para garantizar que las medidas indirectas de impacto los beneficien?
HN: Para mí, esa es una de las preguntas más importantes. Todo el colectivo está trabajando bajo el supuesto de que esto es lo que quieren los pacientes, pero los pacientes no tienen un interés único. Los intereses de los pacientes varían. Puede haber algunos que deseen un acceso muy rápido en base a medidas de impacto indirectas, pero otros pacientes con el mismo problema pueden ser mucho más cautelosos y, de hecho, pueden verse perjudicados cuando reducimos nuestros estándares de evidencia. Los futuros pacientes ciertamente se ven perjudicados cuando no tenemos la evidencia para respaldar las aprobaciones de medicamentos nuevos o no futuro no tengamos evidencia sólida para respaldar las aprobaciones de nuevos medicamentos.

Tenemos que pensar en cómo obtener información de los pacientes de manera representativa, y no hablar solo con unos pocos pacientes que apoyan nuestra forma de abordar este asunto. Creo que sería muy útil que los pacientes participarán más y que se hicieran encuestas a pacientes en las primeras etapas de los ensayos.

KP: ¿Las medidas de impacto indirectas van en contra de la diversidad de ensayos?
HN: Una cosa que me viene a la mente es que cuando usamos medidas de impacto indirectas en los ensayos clínicos podemos hacer ensayos más pequeños porque el efecto es más fácil de discernir. Pero, por definición, cuanto más pequeña es la población, menos diversa es. Entonces, si nuestro objetivo es recopilar datos sobre variables de impacto clínico, al hacer ensayos más grandes también podríamos ganar en diversidad.