Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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La FDA permite que las terapias para enfermedades graves o potencialmente mortales se aprueben por la vía acelerada en base a medidas de impacto indirectas o subrogadas, con la condición de que posteriormente se confirmen sus beneficios en estudios post comercialización. Para facilitar esta tarea, la FDA ha elaborado una guía para orientar los diseños de estos estudios observacionales y las variables de la práctica clínica que se pueden utilizar (por ejemplo, historias clínicas electrónicas, facturas de medicamentos o servicios médicos) [1]. Sin embargo, hasta ahora, estos estudios han sido difíciles de realizar porque los datos disponibles no permiten confirmar que se están comparando las mismas intervenciones, para las mismas indicaciones, utilizando los mismos criterios de inclusión y exclusión, y las mismas medidas de impacto. Además, es frecuente que estos estudios confirmatorios sigan utilizando medidas de impacto indirectas o subrogadas.
El equipo de Wallach et al [2] decidieron estudiar la viabilidad de utilizar los datos de la práctica clínica para reemplazar los ensayos clínicos confirmatorios que solicitó la FDA para los productos aprobados por la vía acelerada entre 2009 y 2018. Tras obtener la lista de ensayos confirmatorios que había solicitado la FDA, los investigadores revisaron las descripciones de los estudios, la información que se había ingresado en el registro estadounidense (ClinicalTrials.gov), y los resúmenes de las publicaciones para determinar la proporción de ensayos para los que se podría obtener, a partir de la información que se recopila rutinariamente de la práctica clínica, los siguientes datos:
Entre 2009 y 2018, la FDA aprobó 41 productos a través de la vía de aprobación acelerada, requiriendo 50 ensayos confirmatorios, 20 de los cuales (40%) todavía estaban en proceso de ejecución.
Los investigadores encontraron que para 12 de los 50 ensayos (24%) se podía determinar la indicación a partir de la información que se recoge rutinariamente en las facturas o en los datos de la historia clínica; mientras que para el resto no pudieron obtener información sobre la gravedad del diagnóstico o los detalles del tratamiento.
Los criterios de inclusión y exclusión estaban disponibles en ClinicalTrials.gov para 46 ensayos, pero solo para 2 (4%) de estos ensayos se podía obtener >80% de este tipo de información utilizando los datos de la práctica clínica.
41 ensayos utilizaron un comparador, 22 de ellos (54%) utilizaron un comparador activo que se pudo identificar utilizando datos de la práctica clínica,
Los investigadores pudieron obtener información sobre las medidas primarias de impacto para 49 ensayos, y determinaron que para 20 (40%) se podía obtener al menos una medida primaria de impacto utilizando datos de la práctica clínica.
Ninguno de los ensayos confirmatorios post comercialización que requería la FDA podrían haberse reproducido utilizando datos de la práctica clínica porque los datos que se recopilan rutinariamente no contienen suficiente información sobre: (1) la indicación clínica, (2) los criterios clínicos de inclusión y exclusión (al menos el 80% de los criterios), (3) el comparador, y (4) al menos un criterio de valoración primario.
Los autores concluyeron que los métodos observacionales y los datos de la práctica clínica pueden complementar, pero es poco probable que sustituyan, los requisitos de los ensayos confirmatorios post- comercialización. Para que estos estudios sean factibles hay que estandardizar la información que recopilan los diferentes sistemas de salud, las diversas plataformas de historias clínicas electrónicas y los profesionales de la salud.
Algunos de estos mismos autores compararon la duración de los estudios pivotales con la duración de los estudios confirmatorios para todas las indicaciones que recibieron la aprobación acelerada entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2018, y evaluaron los plazos de presentación de resultados de los ensayos post- comercialización [3]. Se podría esperar que los estudios post-comercialización durasen más que los pivotales porque tienen que medir el impacto del agente terapéutico en variables clínicamente importantes, en lugar de utilizar medidas indirectas o subrogadas.
Para las indicaciones aprobadas en base a los resultados de más de un estudio pivotal y/o cuando se exigió más de un ensayo post comercialización se calculó la mediana de las duraciones de los ensayos. Para cada indicación, calcularon la diferencia entre la duración de los ensayos posteriores a la aprobación y los pivotales; y también estimaron la duración de los ensayos tomando la diferencia entre las fechas reales o estimadas de inicio del estudio y de su finalización, según lo informado en ClinicalTrials.gov.
Entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2018, la FDA utilizó el programa de aprobación acelerada para otorgar el permiso de comercialización a 41 productos para 45 indicaciones. Se pudo determinar la información sobre la duración de los ensayos para 31 productos (76%) aprobados para 32 indicaciones (76%). De las 32 indicaciones aprobadas, 21 (66%) correspondían a medicamentos y 11 (34%) eran biológicos; la gran mayoría (27 o el 84%) eran para tratar el cáncer o problemas hematológicos.
En general, la mediana de la duración de los ensayos pivotales fue de 10 meses (rango, 0-42 meses) y la de los ensayos post – comercialización fue de 17 meses (0-72 meses) (diferencia de medianas, 5 meses [rango, -6 a 36 meses]). La mediana del tiempo transcurrido desde la aprobación de los productos hasta le notificación de los resultados de los ensayos post comercialización exigidos por la FDA fue de 50 meses (3-116 meses), una mediana de 30 meses (rango, -19 a 106 meses) más de lo que duraron los ensayos post comercialización.
ClinicalTrials.gov incluyó información sobre la fecha de inicio y la fecha de finalización de los ensayos para 37 indicaciones, y en esos casos, la mediana de la diferencia entre la duración de los ensayos pivotales y posteriores a la aprobación fue de 1 mes (rango, 85 a 97 meses).
Lo autores concluyeron que la mediana de la duración de los ensayos post comercialización no fue mucho más larga que la de los ensayos pivotales. Estos hallazgos cuestionan el uso del programa de aprobación acelerada para ciertos agentes terapéuticos, especialmente si los ensayos confirmatorios no siempre utilizan indicadores clínicos ni son mucho más largos que los ensayos pivotales que utilizan medidas subrogadas o indirectas.
Referencias