Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Entre 2020 y 2021, redujo la mortalidad en algunos pacientes cuando se combinó con corticoesteroides
Ofrece una ventaja
En un ensayo clínico aleatorizado —que se ejecutó mayormente en 2020— sin enmascaramiento con 4.116 pacientes, añadir tocilizumab a la atención habitual redujo la mortalidad a los 28 días en los pacientes hospitalizados por covid-19 que estaban recibiendo corticoesteroides y oxígeno (29% frente al 35%). La eficacia de añadir tocilizumab para reducir la mortalidad en los pacientes que ya están recibiendo ventilación mecánica invasiva y en los que no están recibiendo corticoesteroides es incierta. Estos resultados fueron confirmados con un metaanálisis de los resultados de este ensayo clínico y de otros 18 ensayos clínicos comparativos de menor tamaño. Se desconoce si el tocilizumab ofrece alguna ventaja para la covid-19 causada por la variante ómicron, que representa la mayoría de los casos a mediados de 2022. Los efectos adversos principales del tocilizumab se relacionan con la inmunosupresión (incluyendo infecciones), la lesión hepática y los trastornos hematológicos.
Roche
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Comparar antes de decidir
La covid-19 puede presentarse con diferentes niveles de gravedad, desde una enfermedad leve sin dificultad respiratoria aguda hasta una enfermedad grave, en ocasiones mortal, con dificultad respiratoria aguda que requiere ventilación mecánica invasiva. Los pacientes con neumonía grave provocada por la infección por SARS-CoV-2 corren el riesgo de padecer complicaciones como embolia pulmonar, ataque isquémico y reacciones inflamatorias intensas similares al síndrome de liberación de citocinas [1].
El tratamiento de la covid-19 grave se basa principalmente en tratar los síntomas y prevenir las complicaciones: una oxigenoterapia adecuada (oxígeno por vía nasal de flujo bajo o alto, ventilación mecánica no invasiva o invasiva) y anticoagulación [1,2]. En un ensayo clínico aleatorizado (parte del estudio Recovery) que evaluó varios medicamentos en pacientes hospitalizados que estaban recibiendo la atención habitual, agregar el corticoesteroide dexametasona en una dosis de 6 mg por día durante 1 a 10 días redujo la mortalidad en los pacientes que estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva y, en menor grado, también en los que estaban recibiendo oxígeno sin ventilación mecánica invasiva [1,2].
El inmunosupresor anakinra, un antagonista del receptor de interleucina-1, no ha demostrado que pueda reducir la mortalidad o la necesidad de ventilación mecánica en pacientes que requieren oxigenoterapia.
¿Qué hay de nuevo?
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal que se une a los receptores de la interleucina-6, una citocina que se relaciona principalmente con los fenómenos inmunitarios e inflamatorios. Ya había sido autorizado en la UE, principalmente para tratar algunas enfermedades reumatológicas [2,3]. Ahora, el tocilizumab también ha sido autorizado para tratar a adultos con covid-19 que estén recibiendo un tratamiento sistémico con corticoesteroides y que también requieran suplemento de oxígeno o ventilación mecánica [3].
Ante ese cuadro clínico, ¿reduce el tocilizumab la mortalidad o la necesidad o duración de la ventilación mecánica? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
Un ensayo clínico con 4.116 adultos ejecutado entre 2020 y 2021 como parte del proyecto Recovery. El ensayo clínico principal que evaluó el tocilizumab en pacientes con covid-19 se realizó como parte del proyecto Recovery. Este ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento incluyó a 4.116 pacientes hospitalizados que estaban recibiendo suplemento de oxígeno entre abril de 2020 y enero de 2021 (es decir, antes de que surgiera la variante ómicron) [2,4]. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis de tocilizumab además de la atención habitual o solo la atención habitual. Si sus signos o síntomas clínicos no mejoraban, podían recibir una segunda dosis de tocilizumab entre 12 y 24 horas después de la primera dosis. Aproximadamente el 82% de los pacientes ya estaban recibiendo un corticoesteroide sistémico. Por razones desconocidas, el 16% de los pacientes en el grupo tocilizumab no recibieron este medicamento. Los pacientes tenían 64 años en promedio. El 55% de ellos padecían al menos una enfermedad considerada como factor de riesgo para padecer la covid-19 grave, en especial las siguientes: diabetes, un trastorno cardíaco o un trastorno pulmonar crónico. El 45% de los pacientes estaban recibiendo oxigenoterapia de baja intensidad, el 41% ventilación mecánica no invasiva, y el 14% ventilación mecánica invasiva [2-4].
Reducción de la mortalidad y de la necesidad de ventilación mecánica invasiva en un ensayo clínico. La mortalidad a los 28 días de haber comenzado el tratamiento asignado (el criterio de valoración principal según el protocolo) fue del 31% en el grupo de tocilizumab, frente al 35% en el grupo control (p=0,0028; una diferencia estadísticamente significativa).
Se hicieron análisis de subgrupo que solo aportaron evidencia de baja calidad porque se basaron en criterios que no se habían tenido en cuenta para la aleatorización (no hubo estratificación). La diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa en los pacientes que estaban recibiendo corticoesteroides (29% de mortalidad en el grupo de tocilizumab, frente a 35%). En los 724 pacientes que no estaban recibiendo corticoesteroides el tocilizumab no demostró ser eficaz y, de hecho, la mortalidad fue numéricamente más alta en el grupo tocilizumab: 39% frente al 35% en el grupo que recibía solo la atención habitual, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa [2-4].
Al comienzo del ensayo clínico, 562 pacientes estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva, y casi la mitad de ellos murieron (no hubo diferencia entre los grupos) [2-4]. En los pacientes que no estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva al comienzo del ensayo clínico, el tocilizumab redujo la necesidad de recibirla durante los 28 días posteriores al inicio del tratamiento: el 15% de los pacientes en el grupo de tocilizumab recibió ventilación invasiva, frente al 19% en el grupo comparativo (p=0,0019) [2-4].
Confirmación de los resultados con un metaanálisis de la OMS. Una revisión sistemática realizada por la OMS identificó 27 ensayos clínicos aleatorizados que habían evaluado la eficacia de agregar un inhibidor del receptor de la interleucina-6 a la atención habitual, comparado con la atención habitual sola (con o sin placebo) en pacientes hospitalizados por covid-19. Solo se habían publicado los resultados de 9 ensayos clínicos, mientras que los otros 18 aún no habían sido revisados por pares, lo que debilita la calidad de la evidencia que aportan [2,5].
Se evaluó al tocilizumab en 19 de estos ensayos clínicos, que incluyeron a un total de 8.050 pacientes; la mitad de estos formaron parte del estudio Recovery. La mediana de edad en estos ensayos clínicos fue de 52 a 68 años. Al momento de la inclusión, el 95% de los pacientes ya estaban recibiendo oxígeno: el 40% recibía ventilación no invasiva y el 15%, ventilación mecánica invasiva. El 66% de los pacientes estaban recibiendo corticoesteroides [2,5].
Según el metaanálisis de los 19 ensayos clínicos, la mortalidad hasta el día 28 fue menor en los grupos de tocilizumab: 22% frente al 27% en los grupos control (una diferencia estadísticamente significativa) [2,3,5]. En el análisis de subgrupo, se informó una diferencia estadísticamente significativa a favor del tocilizumab en los pacientes que también estaban recibiendo corticoesteroides (25% de mortalidad, frente al 31%) [2,5]. La mortalidad entre los pacientes que recibían ventilación mecánica invasiva al comienzo del ensayo clínico fue de aproximadamente un 40%, sin diferencia entre los grupos. El tocilizumab redujo el riesgo de necesitar ventilación mecánica invasiva, pero no redujo su duración en los pacientes que ya la estaban recibiendo al comienzo del ensayo clínico [5].
Inmunosupresión, trastornos hematológicos, lesión hepática, etc. Los principales efectos adversos conocidos del tocilizumab son los siguientes: los comunes a todos los inmunosupresores; lesión hepática; neutropenia y trombocitopenia; hemorragia digestiva y perforación intestinal; trastornos desmielinizantes; hipertensión; y síndrome de Stevens-Johnson. El uso simultáneo de tocilizumab con un corticoesteroide aumenta el riesgo de inmunosupresión e infecciones [6,7].
El artículo que informó los resultados del estudio Recovery casi no contiene datos sobre los efectos adversos [4]. El análisis de los efectos adversos en el informe público europeo de evaluación (European Public Assessment Report o EPAR, por sus siglas en inglés) se centró en 4 ensayos clínicos en los que 1.002 pacientes recibieron tocilizumab. Estos ensayos clínicos no aportaron información nueva sobre el perfil de efectos adversos del tocilizumab [2,3]. Según el metaanálisis de la OMS, el 22% de los pacientes tratados con tocilizumab tuvieron al menos una infección además del covid-19 durante los 28 días posteriores al tratamiento, frente al 19% en los grupos de control [5].
En la práctica
En un ensayo clínico controlado con placebo y sin enmascaramiento en aproximadamente 4.000 pacientes, y según el metaanálisis de este ensayo clínico y otros 18 ensayos clínicos comparativos que incluyeron a aproximadamente 4.000 pacientes más, agregar tocilizumab a la atención habitual redujo la mortalidad en aproximadamente seis puntos porcentuales en los pacientes hospitalizados con covid-19 grave que requerían suplemento de oxígeno y que estaban recibiendo corticoesteroides. No se ha demostrado que el tocilizumab afecte la mortalidad en los pacientes que estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva o corticoesteroides. Todos estos ensayos clínicos se ejecutaron antes de que surgiera la variante ómicron del SARS-CoV-2. Dado que esta variante suele causar enfermedad leve, no se puede descartar que el beneficio clínico del tocilizumab a mediados de 2022 tal vez sea menor que en 2020 y 2021.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Roche nos proveyó documentos administrativos y artículos publicados.
Revisión de la literatura hasta el 16 de junio de 2022