Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Un estrógeno insuficientemente evaluado combinado con un progestágeno innecesariamente peligroso
No es aceptable
Las combinaciones de estrógeno y progestágeno que contienen drospirenona como componente progestagénico pueden aumentar el riesgo de tromboembolismos venosos en comparación con otros progestágenos. La drospirenona también puede provocar arritmias cardíacas y no se ha probado que aporte alguna ventaja que compense estos riesgos. Se han hecho pocas evaluaciones del estrógeno estetrol. Se autorizó por primera vez en la UE, a pesar de que no se han realizado ensayos clínicos a gran escala que lo comparen con el etinilestradiol, cuyos riesgos y beneficios se conocen mucho mejor. Por lo tanto, la combinación de estetrol + drospirenona es un anticonceptivo que se debería evitar.
DROVELIS – estetrol+ drospirenonaen comprimidos
Comparar antes de decidir
El anticonceptivo oral combinado de primera línea es el etinilestradiol, una combinación de eficacia probada que contiene de 20 a 40 microgramos de estrógeno sintético y un progestágeno con un riesgo menor de tromboembolismo que otras, como el levonorgestrel [1].
La drospirenona es un análogo estructural de la espironolactona, un diurético ahorrador de potasio que tiene efectos progestagénicos y antiandrógenos [2,3]. No tiene ventajas probadas sobre el levonorgestrel cuando se usa en combinación con etinilestradiol, pero aumenta la incidencia de los trastornos tromboembólicos y tiene otros efectos adversos graves, incluyendo hiperpotasemia, prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas [1].
¿Qué hay de nuevo?
El estetrol es un estrógeno producido por el hígado fetal que pasa a la circulación de la madre a través de la placenta [2,4]. Se desconoce su función fisiológica [2].
En la UE, se ha autorizado un contraceptivo que combina estetrol + drospirenona [4]. Esta es la primera vez que el estetrol recibe una autorización [2,3]. La propaganda de este fármaco enfatiza el hecho de que se trata de un estrógeno “natural”.
¿Es esta combinación más eficaz que las combinaciones de estrógeno y progestágeno de referencia? ¿Tiene menos efectos adversos o son menos graves que los de otras combinaciones con drospirenona?
No hay ensayos clínicos comparativos que evalúen su eficacia. La eficacia anticonceptiva del estetrol + drospirenona no se ha comparado con la de otras combinaciones de estrógeno y progestágeno [2,3].
Los datos de las evaluaciones clínicas del estetrol + drospirenona se obtuvieron de dos ensayos clínicos no comparativos, uno ejecutado en Europa y Rusia, y el otro en América del Norte [2,3]. Incluyeron a 1.553 y 1.864 mujeres, respectivamente, con un promedio de edad de 27 años. Aproximadamente el 12% de las participantes eran mayores de 35 años, y alrededor del 13% eran fumadoras. El 6% de las mujeres en el ensayo de Europa y el 23% en el ensayo de América del Norte tenían un índice de masa corporal (IMC) mayor a 30 kg/m2, pero menor de 35 kg/m2. Las mujeres con hiperpotasemia o con un factor de riesgo para la hiperpotasemia no eran aptas para participar. Los protocolos indicaban que las participantes recibirían estetrol + drospirenona durante13 ciclos consecutivos (es decir, 1 año). Sin embargo, el 22% de las participantes en un ensayo y el 45% en el otro abandonaron el estudio antes de completar los 13 ciclos, lo que reduce la calidad de la evidencia. Los motivos para abandonar el estudio fueron los eventos adversos, la pérdida durante el seguimiento o la revocación del consentimiento [2,3].
La falta de un comparador y la corta duración de estos ensayos clínicos demuestran que no fueron diseñados para probar si estos anticonceptivos representan un avance para las mujeres, ya sea en términos de eficacia, satisfacción de la usuaria o efectos adversos.
El índice de Pearl (el número de embarazos por cada 100 usuarias durante 1 año) fue de aproximadamente 0,4 en el ensayo clínico ejecutado en Europa y Rusia, y de aproximadamente 2,5 en el otro [2,3]. Esto sugiere que la eficacia anticonceptiva del estetrol + drospirenona es similar a la informada en los ensayos clínicos con otros anticonceptivos hormonales, aunque este tipo de comparaciones indirectas siempre aportan evidencia de baja calidad. El índice de Pearl pareció aumentar con el IMC (2,94 en las participantes con un IMC mayor a 30 kg/m2 en el ensayo clínico de América del Norte) [2,3].
Como mínimo los mismos efectos adversos e interacciones que otras combinaciones de estrógeno + drospirenona. Además de los efectos adversos de la drospirenona, se puede esperar que el estetrol + drospirenona tenga los mismos efectos adversos que otras combinaciones de estrógeno y progestágeno, como: trastornos gastrointestinales; trastornos cutáneos, incluyendo acné; retención de líquidos; cefaleas; fluctuación del peso; trastornos ginecológicos como metrorragia, dismenorrea y mastalgia; depresión; episodios de trombosis venosa o arterial; hipertensión; hiperglucemia e hiperlipidemia [5].
En los dos ensayos clínicos mencionados arriba, el 28% de las mujeres padecieron un evento adverso atribuido al estetrol + drospirenona [2]. El 8% de las participantes descontinuaron el tratamiento debido a un efecto adverso. Los efectos adversos que se informaron fueron los esperados [2].
Se ejecutó un ensayo clínico aleatorizado sin cegamiento en el que participaron 389 mujeres durante 6 ciclos. El objetivo principal fue comparar la incidencia de hemorragias ginecológicas con las diferentes combinaciones de estrógeno y progestágeno [2]. La diferencia principal entre los grupos de este estudio fue la proporción de mujeres que informaron hemorragias “irregulares”: 34% con estetrol + drospirenona frente al 48% con estetrol + levonorgestrel (una combinación que no se ha autorizado en la UE) o estradiol + dienogest [2]. El hecho de que este estudio se haya hecho sin cegamiento reduce la calidad de esta evidencia.
Es posible que la combinación de estetrol + drospirenona tenga las mismas interacciones que otras combinaciones de estrógeno y progestágeno, en particular: reducción de la eficacia anticonceptiva cuando se usa con inductores enzimáticos, como algunos antiepilépticos o hierba de San Juan; y la suma de efectos adversos, sobre todo de las arritmias cardíacas asociadas a la drospirenona cuando se usa con otros medicamentos que tienen el mismo efecto [4,5].
Tromboembolismo venoso. Durante todo el programa de evaluación clínica ocurrieron dos casos de trombosis venosa, ambos atribuidos a la combinación de estetrol + drospirenona [2]. Una de las dos mujeres tenía 54 años y recibía estetrol en una dosis mayor a la autorizada, como parte de un ensayo que evaluaba el efecto de esta combinación en los parámetros cardíacos [3]. Las agencias reguladoras de Europa (EMA) y EE UU (FDA) indicaron que no se podía hacer una evaluación confiable de la incidencia de trombosis con esta combinación porque los ensayos clínicos fueron demasiado cortos (1 año como máximo) y se expuso a muy pocas mujeres [2,3]. Debido a la presencia de la drospirenona, sería prudente considerar que el riesgo de trombosis venosa es mayor con estetrol + drospirenona que con la combinación de eficacia probada de etinilestradiol + levonorgestrel [4].
Otras evaluaciones
Los siguientes fragmentos fueron tomados de las conclusiones a las que llegaron otros equipos independientes de la industria farmacéutica tras analizar los datos de las evaluaciones clínicas del uso del estetrol + drospirenona como anticonceptivo.
The Medical Letter (EE UU): “El anticonceptivo oral combinado Nextstellis [la marca comercial en EE UU], que contiene el nuevo estrógeno estetrol y la progestina drospirenona, parece ser igual de eficaz para prevenir el embarazo que otros anticonceptivos orales aprobados recientemente, pero no hay ninguna evidencia aceptable que indique que es más seguro. Hasta que existan datos de ensayos clínicos comparativos más extensos, es preferible usar (…) anticonceptivos orales combinados genéricos”[6].
Gebu (Países Bajos): “Ningún ensayo clínico ha comparado la combinación de estetrol + drospirenona con un anticonceptivo oral que contenga etinilestradiol. Con los ensayos clínicos existentes, no es posible concluir que ofrezca alguna ventaja en cuanto a las hemorragias ginecológicas. Aún no es posible estimar el riesgo de trombosis con estetrol + drospirenona en comparación con otras combinaciones. No hay razones para dar preferencia al uso de esta nueva combinación por encima de otras combinaciones existentes con las que se tiene más experiencia” [7].
Arznei-Telegramm (Alemania). “Se desconoce el riesgo de tromboembolismo con la combinación de estetrol + drospirenona, y los datos para evaluar este riesgo no estarán disponibles hasta dentro de por lo menos algunos años. Recomendamos no usar esta combinación debido a la falta de evidencia de que represente un avance terapéutico y por el riesgo desconocido de tromboembolismo” [8].
En la práctica
La drospirenona —como componente progestagénico de una combinación de estrógeno y progestágeno— tiene un balance riesgo-beneficio desfavorable porque, en comparación con otros progestágenos, expone a las mujeres al riesgo de arritmias cardíacas y a una incidencia mayor de trombosis. En cuanto al estetrol, es un nuevo estrógeno cuyos riesgos no han sido esclarecidos satisfactoriamente, y los ensayos clínicos realizados para evaluar su uso como combinación de estetrol + drospirenona no se diseñaron para demostrar si representa un avance para las mujeres.
En resumen, es mejor evitar la combinación anticonceptiva de estetrol + drospirenona. Existen otros anticonceptivos que se pueden ofrecer a las mujeres, con beneficios y riesgos mejor establecidos.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Gedeon Richter no nos proveyó ninguna documentación sobre su producto.
Revisión de la literatura hasta el 22 de abril de 2022