Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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El ácido micofenólico inhibe la síntesis de purinas, lo que a su vez tiene efectos inhibitorios potentes sobre la proliferación de los linfocitos B y T [1-3]. Es citotóxico, genotóxico y clastogénico. Se usa como inmunosupresor para prevenir el rechazo tras algunos trasplantes de órganos [2,3]. El micofenolato de mofetilo es un profármaco del ácido micofenólico. Tras su administración oral se transforma completa y rápidamente en ácido micofenólico [2].
A mediados de 2022, ¿qué se sabe sobre el posible daño fetal por la exposición al ácido micofenólico en el útero debido al uso de ácido micofenólico o micofenolato de mofetilo?
Primer trimestre del embarazo: malformaciones y abortos espontáneos. El ácido micofenólico es teratogénico en animales. En una especie (conejos), se observaron malformaciones y muertes embrionarias tras la exposición a concentraciones similares a las que generalmente se recomiendan para los humanos. Las malformaciones incluyeron: falta de cierre de la pared torácica, defectos renales (agenesia o ectopia renal) y hernia umbilical y diafragmática [2]. En otra especie (ratas), se observaron malformaciones graves con dosis mucho más bajas (de aproximadamente un veinteavo de la recomendada para los humanos): anoftalmia, hidrocefalia, ausencia de mandíbula y hernia umbilical [2,4,5].
Malformaciones graves en aproximadamente un cuarto de los fetos expuestos. Aproximadamente un cuarto de los fetos expuestos al ácido micofenólico durante el primer trimestre del embarazo presentaron malformaciones congénitas graves [5-7]. Utilizando los datos del Transplant Pregnancy Registry International (TPR) [Registro Internacional de Trasplantes durante el Embarazo], la European Network of Teratology Information Services (ENTIS) [Red Europea de Servicios de Información sobre Teratología] y algunos informes aislados, se identificaron varias malformaciones características que afectaron los oídos (atresia del conducto auditivo externo y sordera, microtia o anotia), los ojos (por ejemplo, hipertelorismo, coloboma, microftalmia), el rostro o la mandíbula (labio o paladar hendido, micrognasia), el corazón (defectos septales ventriculares o auriculares, anomalías de la aorta o de los grandes vasos), las extremidades o los dedos (incluyendo miembros o dedos más cortos, polidactilia o sindactilia), el sistema urogenital, el tubo digestivo (atresia de esófago, fístula traqueoesofágica) y el sistema nervioso (espina bífida, ausencia de cuerpo calloso) [1,5-7].
En aproximadamente la mitad de las mujeres, aborto espontáneo asociado a la exposición. El ácido micofenólico acarrea el riesgo de padecer un aborto espontáneo durante el primer trimestre del embarazo [1,4,5,7]. En 2015, de acuerdo con los datos de un registro de mujeres embarazadas que habían recibido un trasplante de riñón, alrededor de 68 (48%) de las 142 mujeres expuestas al ácido micofenólico durante el primer trimestre del embarazo sufrieron un aborto espontáneo [1,6]. Se obtuvieron resultados similares de un estudio de cohorte con 111 embarazos de mujeres expuestas al medicamento por diferentes problemas clínicos [1,8].
En 2015, 19 años después de que se empezara a comercializar, la EMA contraindicó el ácido micofenólico en las siguientes situaciones: mujeres que podrían quedar embarazadas y que “no usan anticonceptivos de gran eficacia” o que “no presentaron una prueba de embarazo con resultado negativo” al iniciar el tratamiento, y en mujeres embarazadas “a menos que no haya un tratamiento alternativo apropiado” [7].
Exposición paterna: datos escasos. No se ha descartado la posibilidad de que el ácido micofenólico dañe el material genético de los espermatozoides de los hombres expuestos. En los estudios realizados con ratones y ratas, se ha demostrado que el ácido micofenólico es genotóxico [4,7,9].
Los estudios para determinar el riesgo de malformaciones en humanos después de la exposición paterna han sido pequeños y no han logrado descartar este riesgo. En un registro de trasplantes de EE UU, entre los 181 embarazos en los que el padre había sido tratado con ácido micofenólico o con otro inmunosupresor nuevo, las malformaciones que se observaron fueron similares a las de la población general de recién nacidos [5]. En otros análisis de registros, entre los aproximadamente 400 niños cuyos padres habían tomado ácido micofenólico, no se observó un aumento de la incidencia de malformaciones congénitas [5,10].
¿Cuánto tiempo se debería esperar antes de considerar un embarazo? El ácido micofenólico inhibe la síntesis de purina. Es teratogénico, genotóxico y aneugénico [2,3,11]. La semivida plasmática del ácido micofenólico suele ser de casi 12 horas, pero depende del paciente: se han observado valores de entre 5 y 17 horas [12,13]. Dado que, tras la última dosis del medicamento, la concentración plasmática tarda siete semividas en descender al 1% del nivel presente durante el tratamiento, se puede considerar que el ácido micofenólico se elimina del organismo tras aproximadamente 1,5 a 5 días desde que se descontinua el tratamiento.
Según el Centro de Referencia francés para Agentes Teratógenos (CRAT), “es posible concebir seis días después de terminar el tratamiento” [14]. En contraste, a comienzos de 2022, el resumen europeo de las características del producto (RCP) de los medicamentos que contienen micofenolato de mofetilo o ácido micofenólico recomienda que las mujeres esperen durante un período de seis semanas y los hombres, tres meses [2,3].
Debido al riesgo de que dañe los gametos —se desconoce qué consecuencias puede tener a largo plazo—, es recomendable seguir usando métodos anticonceptivos eficaces durante la semana que el organismo tarda en eliminar el fármaco y unas seis semanas más en el caso de las mujeres, para permitir que se elimine cualquier óvulo afectado, o unos tres meses en el caso de los hombres, es decir, un ciclo de la espermatogénesis.
Después del primer trimestre y cerca del parto: pocos datos sobre la exposición. Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, y cerca del parto, el feto está en riesgo de padecer los mismos efectos adversos del ácido micofenólico que la madre, tales como: fallo de la médula ósea, hiperglucemia, hipotensión o hipertensión, necrosis tubular renal y hemorragias digestivas [15]. La inmunosupresión que provoca este tratamiento puede aumentar el riesgo de transmisión vertical de infecciones al feto, incluyendo la infección por citomegalovirus (CMV) [14].
Varios estudios de cohorte han revelado otros riesgos, como muerte fetal, bajo peso al nacer y parto prematuro [1,4-6].
En la práctica, es importante tener en cuenta los riesgos identificados del uso de ácido micofenólico o micofenolato de mofetilo durante el embarazo, sobre todo de malformaciones graves, para mantener informadas a las mujeres expuestas y a sus parejas sobre el riesgo que estos medicamentos acarrean para el feto, y sobre el uso de anticonceptivos eficaces. Además, dado el riesgo de que dañe los gametos, es importante que se sigan usando métodos anticonceptivos eficaces después de terminar el tratamiento: las mujeres deberían esperar al menos seis meses antes de quedar embarazadas (el tiempo necesario para eliminar cualquier óvulo que haya sido afectado), y los hombres deberían esperar al menos tres meses (el tiempo necesario para completar un ciclo de espermatogénesis).
Encontrar una alternativa al ácido micofenólico es difícil y se debe manejar caso a caso junto con la paciente. Antes o después de concebir, se suele cambiar a la azatioprina [16]. Sin embargo, la azatioprina es teratogénica en animales, y los datos disponibles no son suficientes para descartar un riesgo de malformaciones en los niños expuestos [17]. Otra solución es ofrecer la opción de almacenar los gametos antes de empezar el tratamiento.
Revisión de la literatura hasta el 21 de enero de 2022