Ensayos Clínicos y Ética

Resumen
Durante mucho tiempo se ha considerado que el patrón de oro para generar evidencia que respalde la toma de decisiones reguladoras en materia de medicamentos es el ensayo clínico aleatorio (ECA). El procedimiento de aleatorizar entraña un dilema ético, ya que supone dejar la elección del tratamiento al azar. Aunque actualmente está cuestionado, la justificación ética del ECA que está ampliamente aceptada es la noción de “indeterminación clínica (clinical equipoise)”. Esta ocurre cuando “no hay consenso entre los expertos clínicos sobre los méritos comparativos de las alternativas que se van a probar”; y se argumenta que esto satisface los fundamentos éticos para realizar un ECA.

La prominente posición del ECA está siendo cuestionada por nuevas modalidades terapéuticas para las que este diseño de estudio puede resultar inadecuado. Además, las estrategias alternativas para la generación de evidencia representan otra área en la que innovar puede tener implicaciones para la relevancia del ECA. Teniendo como telón de fondo el debate en torno al principio de la indeterminación clínica y algunas innovaciones recientes en las áreas terapéuticas y de análisis de los datos, el objetivo de este artículo es explorar la posición actual del ECA desde una perspectiva reguladora.

Discusión
Cuando se hace un ECA para generar evidencia que respalde la toma de decisiones reguladoras, hay una tensión ética central entre el bienestar y la seguridad de los participantes en el ensayo y la necesidad de los reguladores de obtener datos relevantes para regular las terapias que posteriormente utilizará una población amplia. Si bien es cierto que hay oportunidades para aliviar esta tensión, quizá no sea posible erradicarla por completo. Reconociendo explícitamente esta tensión, se puede razonar sobre las diversas posiciones en un continuo en el que, en un extremo se dice que los intereses de la ciencia y la sociedad nunca pueden prevalecer sobre los de los pacientes, en contraste con quienes creen que sí se puede hacer en determinadas situaciones.

Aparte de la crítica a la pertinencia del requisito de indeterminación clínica que se ha comentado anteriormente, hay razones para creer que el verdadero equilibrio se dará cada vez con menor frecuencia, lo que socavará aún más su importancia. Dados los elevados costes de los ECA (Nota de SyF: en otros artículos de este mismo número se informa que un ensayo clínico cuesta entre US$3 y 21 millones), hay fuertes incentivos para que la industria farmacéutica intente mejorar el valor predictivo de los análisis de datos previos a los ECA, aumentando así la tasa global de éxito de los ECA que se realicen (es decir, introduciendo un “sesgo de diseño”). Con el tiempo, es probable que los avances científicos en diversos ámbitos contribuyan a este objetivo.

Un factor que podría afectar la viabilidad de realizar los ECA sería que los pacientes se mostraran cada vez más reacios a participar. La participación en un ensayo clínico requiere que los pacientes estén dispuestos a exponerse a cierto riesgo e incomodidad a cambio de cierta satisfacción por contribuir a la ciencia médica, que podría aportar beneficios más amplios para la salud. Si estas actitudes altruistas se enrarecen y son sustituidas por otras más individualista, el reclutamiento para los ECA podría verse obstaculizado. Cabría plantearse si la tendencia actual que aboga por que los pacientes tengan acceso a los medicamentos fuera de los ensayos clínicos (“derecho a probar”) responde a una falta de disposición más general a participar en los ECA. Ampliar el acceso fuera de los ensayos puede retrasar la generación de los datos necesarios para tomar decisiones basadas en la evidencia para la aprobación de productos y para facilitar el uso de los medicamentos nuevos por una población más amplia.

Las dificultades para conseguir que pacientes y médicos participaran en los ECA durante la reciente pandemia de covid-19 también se podría considerar un reflejo de una mayor reticencia a participar en los ECA. La rápida propagación de esta grave enfermedad, acompañada de nefastas consecuencias económicas, generó inicialmente un diluvio de ensayos clínicos. Incluso cuando prevaleció la indeterminación clínica, el sentido de urgencia que acompaño a esta crisis de salud pública sin precedentes suscitó preocupación por si la realización de los ECA tradicionales no era factible o no se podía justificar moralmente. De ahí que, en la búsqueda de posibles tratamientos o vacunas, a menudo se ignoraron los principios científicos básicos y numerosos ensayos de calidad inferior (por ejemplo, ensayos pequeños, abiertos y no aleatorizados) investigaron hipótesis similares y corrieron el riesgo de duplicar esfuerzos y obtener resultados poco concluyentes. Por ello, London y Kimmelman advirtieron que “las exigencias de situaciones de crisis, como las pandemias mundiales, requieren medidas excepcionales para aunar esfuerzos, dividir el trabajo y descartar la investigación duplicada y de escaso valor”. Algunos investigadores han señalado las dificultades que se presentan al interpretar el principio de incertidumbre clínica en el contexto de los ensayos de la vacuna covid-19.

Conclusiones
En un futuro previsible, la solidez del ECA parece incuestionable a la hora de medir los efectos pequeños o moderados de los tratamientos en grandes poblaciones. Queda por ver hasta qué punto el debate en torno al principio de incertidumbre clínica o el cambio en la disposición de los pacientes a participar en investigaciones aleatorias afectarán la posición del ECA. Aunque las autoridades reguladoras en algunas situaciones ya aceptan otros tipos de evidencia, las nuevas modalidades terapéuticas en combinación con nuevos enfoques para la generación de evidencia pueden promover la aceptabilidad de datos no aleatorios.

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Nota de Salud y Fármacos: Contrariamente a lo que dice este artículo, según entrevistas que SyF ha realizado en Argentina, Mexico, Perú, Brasil y Colombia, en América Latina fue muy fácil inscribir a médicos y personal de salud en los ensayos clínicos de las vacunas covid. Había cundido el pánico y estos profesionales tenían mucho interés en protegerse de un posible contagio.