Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Un artículo de opinión publicado en JAMA [1] utiliza el caso de Makena para explicar los inconvenientes del programa de aprobación acelerada de la FDA y proponer soluciones. A continuación, destacamos los puntos más importantes
El caproato de hidroxiprogesterona (Makena) se utiliza para prevenir los partos antes de las de las 37 semanas de gestación. En EE UU la proporción de partos prematuros va en aumento y actualmente afecta al 10% de los niños, es responsable de aproximadamente el 75% de la mortalidad perinatal y de cerca de la mitad de la morbilidad en ese grupo de edad.
En 1975, un pequeño ensayo clínico concluyó que administrar caproato de hidroxiprogesterona alargaba el embarazo y reducía la mortalidad neonatal, por lo que su fabricante, Adeva solicitó que la FDA aprobara el caproato de hidroxiprogesterona para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres con antecedentes de parto prematuro. La FDA identificó varios problemas estadísticos en el único ensayo que respaldaba la solicitud, pero dada la importancia del parto prematuro y la falta de tratamientos, la FDA le concedió la aprobación acelerada en 2011, con la condición de que la empresa concluyera en el ensayo clínico que había iniciado para confirmar su beneficio clínico. Este ensayo debía concluir en el 2016.
Los resultados del ensayo confirmatorio no estuvieron disponibles hasta el 2019, y los resultados fueron decepcionantes, lo que llevó a un comité asesor de la FDA a concluir unánimemente en 2019 que el nuevo ensayo no confirmaba el beneficio clínico. Tres años después, la FDA sigue intentando retirar a Makena del mercado.
La FDA ha afirmado que no hay evidencia que demuestre la eficacia de Makena, pero el fabricante se ha negado a retirar el medicamento voluntariamente y solicitó una audiencia. En octubre de 2022, tras una audiencia de tres días, un panel de asesores de la FDA votó 14-1 a favor de la retirada de Makena. El actual fabricante del medicamento, Covis Pharma, está impugnando enérgicamente la acción de la FDA.
Lo sucedido cuestiona la aprobación acelerada, pues conlleva la promesa implícita de permitir la entrada al mercado de los medicamentos con la posibilidad de retirarlos rápidamente si no superan los ensayos confirmatorios. Según la ley, para que la FDA retire un medicamento, se tienen que convocar una audiencia informal, incluyendo la convocatoria de un panel de expertos y la preparación de abundante material para la audiencia. El expediente de Makena tiene 241 documentos y la audiencia duró tres días. La FDA está gastando considerables recursos en preparar el expediente para su retirada, dada la posibilidad de que la empresa perjudicada acabe llevando el caso a los tribunales.
La FDA sólo ha ejercido su autoridad para retirar una indicación de aprobación acelerada en contra de la voluntad de una empresa en una ocasión, fue el caso del bevacizumab (Avastin), cuyo uso se había aprobado para el tratamiento del cáncer de mama.
Los intentos por retirar un fármaco como Makena también ponen a la FDA en una situación difícil, ya que quienes han utilizado o desean utilizar el fármaco pueden presionada para evitarlo; y existe la posibilidad de que los médicos o los pacientes eludan la retirada del producto utilizando fórmulas magistrales o haciendo uso fuera de etiqueta (si el fármaco está disponible para otra indicación). Por último, la retirada de un fármaco como Makena puede poner a la FDA en desacuerdo con otras agencias y organizaciones, lo que podría confundir al público. Por ejemplo, los CDC recomiendan que las mujeres embarazadas con antecedentes de parto prematuro hablen con sus médicos sobre el tratamiento con progesterona. Para las pacientes, no es obvio si esta discrepancia con la FDA se debe a un desacuerdo científico de buena fe o simplemente al tiempo realista que tarda una agencia en actualizar sus propios materiales en respuesta a un cambio de la FDA.
El caso de Makena ha generado los siguientes problemas:
Dadas todas las dificultades asociadas a la retirada de un medicamento comercializado a través de la aprobación acelerada, se debería exigir una señal de eficacia más contundente antes de que se conceda la aprobación.
El objetivo de la aprobación acelerada nunca ha sido reducir el nivel de evidencia disponible para los nuevos medicamentos. La aprobación acelerada no se instauró para reducir el rigor de la agencia al aprobar medicamentos, sino que tenía como objetivo permitir un uso más liberal de los criterios de valoración indirectos. Es posible que el Congreso quiera exigir más evidencia antes de que un medicamento se comercialice por esta vía, por ejemplo, reafirmando el requisito estricto de contar con dos ensayos clínicos que lo apoyen -sólo se disponía de uno para Makena-. Otra propuesta es que la aprobación acelerada caduque automáticamente después de un período de tiempo definido, a menos que la FDA confirme que la aprobación está justificada. Esto lograría que cuando un patrocinador no aporta pruebas suficientes para persuadir a la agencia las retiradas fueran automáticas.
La lucha de la FDA por retirar Makena debería hacer reflexionar sobre si la vía de aprobación acelerada está a la altura de sus promesas.
Referencia
Nota de Salud y Fármacos. Un artículo publicado en Medpage [1] añade lo siguiente: La 17 alfa-hidroxiprogesterona, fue aprobada por primera vez por la FDA en 1956, bajo la marca Delalutin, para prevenir el “aborto habitual y recurrente”. El fármaco dejo de prescribirse para esa indicación, pero 55 años después, en 2011, recibió el permiso de comercialización de la FDA para prevenir el parto prematuro, basándose en un ensayo de 2003. El ensayo no demostró que aportara beneficios clínicos para la salud neonatal, pero se aprobó por vía acelerada porque la importancia del parto prematuro y por sus prometedores resultados en los criterios indirectos de valoración.
La FDA exigió que se hiciera un ensayo confirmatorio para evaluar su seguridad y eficacia en la salud neonatal. El ensayo de confirmación inscribió a 1.708 mujeres, pero no detectó ningún efecto sobre el índice de morbilidad neonatal y contradijo los hallazgos clave del estudio de 2003, pues no hubo diferencia en la incidencia de parto prematuro con menos de 35 semanas de embarazo.
Los metaanálisis hallaron que el 17-OHPC no era mejor que el placebo para prevenir el parto prematuro con menos de 32, 35 y 37 semanas de gestación, y era menos eficaz que la progesterona vaginal para reducir la tasa de parto prematuro en madres con menos de 32, 34 y 37 semanas de gestación. (El metaanálisis todavía a está en curso y una investigación reciente cuestiona la eficacia de la progesterona vaginal en la prevención del parto prematuro). Además, el 17-OHPC también se relacionó con mayores tasas de cáncer entre los recién nacidos expuestos en el útero.
Se piensa que las diferencias entre los resultados de los estudios de 2019 y 2003 se relacionan con los problemas de diseño del ensayo de 2003. La aleatorización en el estudio de 2003 parece haber sido defectuosa, ya que los participantes en el grupo placebo tenían un mayor riesgo de parto prematuro que los del grupo 17-OHPC, y el grupo placebo tuvo una tasa de nacimientos prematuros mucho más alta de lo esperado, del 55% (solo alrededor del 10% de los nacidos vivos en Estados Unidos son prematuros).
Covis Pharma insiste en que el fármaco debe seguir en el mercado porque el ensayo de 2003 incluía un mayor porcentaje de participantes negras que en el ensayo de confirmación, y las poblaciones que participaron en los estudios de 2003 y 2019 eran muy diferentes. El ensayo más pequeño de 2003 inscribió a un alto porcentaje de pacientes negras no hispanas (59%) en comparación con el ensayo de 2019 (7%). La mayor parte de los pacientes del ensayo de 2019 eran blancos (88%) y la mayoría procedían de Europa del Este. El fabricante afirma que el ensayo de 2019 “no es un estudio negativo, sino que, debido a diferencias clave en la inscripción de la población, fue inherentemente incapaz de confirmar los hallazgos del ensayo [de 2003]”.
Vale la pena preguntarse por qué el fabricante hizo un estudio que, por su propia admisión, ahora afirma que era incapaz de confirmar la seguridad y el beneficio del medicamento. Es más, hay razones para creer que los datos demográficos del estudio de 2019 no invalidan su conclusión negativa. Por ejemplo, la FDA realizó análisis de subgrupos para evaluar si las características demográficas o socioeconómicas modificaban el efecto, y concluyó que era poco probable que la raza explicara las diferencias.
Covis Pharma también ha citado datos observacionales que muestran una asociación entre el uso del medicamento y los beneficios para las madres negras con partos antes de las 34 semanas. Sin embargo, en el estudio de 2019 el 46% de las embarazadas había tenido al menos un parto prematuro espontáneo con menos de 34 semanas, un porcentaje increíblemente alto, lo que sugiere que la raza probablemente no sea el factor que predispuso a estas madres a un parto prematuro. Además, no existen mecanismos fisiológicos ni otras razones biológicas para creer que la 17-OHPC tenga un impacto diferente en función de la raza. La literatura emergente sobre la salud de la población ha demostrado que, entre las categorías raciales de EE UU existe una amplia variabilidad genómica, por lo que la raza no es un buen indicador de similitud genética.
Tal vez lo más importante es evaluar las consecuencias de aceptar que el fabricante anule el resultado negativo de un ensayo clínico citando su propio análisis de datos observacionales. El análisis va en contra de los criterios de aprobación de medicamentos de la FDA.
Aunque Covis Pharma lucha por mantener el medicamento en el mercado debido a su supuesto beneficio clínico para los desatendidos, las decisiones de la empresa en materia de precios parecen contrarias a este objetivo. Antes de que la FDA aprobara el 17-OHPC en 2011, el ingrediente activo 17 alfa-hidroxiprogesterona estaba disponible como un producto magistral y se vendía por unos US$15 dólares (el ingrediente activo no tenía patente, ya que había sido aprobado 55 años antes). Sin embargo, al descubrirse el uso potencial de la 17-OHPC para la prevención de los partos prematuros, en 2011 se le concedió el estatus de marca comercial, y el fabricante elevó el precio anual a más de US$15.000. En noviembre de 2022 seguía valiendo unos US$10.000 al año.
Es esencial que la FDA exija que los fabricantes completen los ensayos confirmatorios y, si no lo hacen o se considera que los medicamentos no son seguros o eficaces, la FDA debe poder retirar los medicamentos del mercado de forma más eficaz. También hay que establecer mecanismos para garantizar que todos los ensayos confirmatorios se diseñan adecuadamente y se utilizan criterios de valoración clínicos relevantes.
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