Solicitudes y Cambios al Etiquetado/Ficha Técnica

A raíz de una investigación sobre seguridad, la FDA ha pedido que se añada una advertencia de recuadro a los tratamientos de células T con CAR, con el fin de alertar a pacientes y médicos del posible riesgo de desarrollar neoplasias malignas de células T secundarias al tratamiento con estos agentes. El anuncio afectará a los 6 tratamientos de células T con CAR que la FDA ha aprobado: ciltacabtageno autoleucel (Carvykti), tisagenlecleucel (Kymriah), idecabtagene vicleucel (Abecma), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi), axicabtagene ciloleucel (Yescarta) y brexucabtagene autoleucel (Tecartus) [1].

El 19 de enero de 2024, la FDA envió 6 cartas a los fabricantes de células T con CAR que están aprobadas, señalando que se han asociado al riesgo de desarrollar neoplasias malignas secundarias. Los fabricantes tendrán 30 días para presentar sus propuestas para modificar las etiquetas de seguridad de sus productos o refutar las afirmaciones, si no están de acuerdo con la FDA [1].

“Nos hemos dado cuenta de que el tratamiento con inmunoterapias de células T autólogas modificadas genéticamente dirigidas contra los antígenos BCMA y CD19 acarrea un riesgo de neoplasias malignas de células T con resultados graves, incluyendo hospitalización y muerte. La FDA identificó eventos adversos después de su comercialización y de analizar los informes de ensayos clínicos que describían la aparición de neoplasias malignas de células T maduras, incluyendo tumores CAR positivos, tras el tratamiento con inmunoterapias de células T autólogas modificadas genéticamente dirigidas contra los antígenos BCMA y CD19”, escribió la FDA en todas las cartas [2].

“Seguiremos estando atentos por este posible riesgo, pero no aconsejó ningún cambio en la práctica clínica”, dijo el Dr. Rahul Banerjee —miembro del Colegio Americano de Médicos (FACP) y profesor auxiliar en el Centro Oncológico Fred Hutchinson y la División de Hematología y Oncología de la Universidad de Washington (ambos en Seattle)— en un correo electrónico a OncLive. “Si acertamos en nuestra hipótesis de que los tratamientos previos —como la bendamustina o la lenalidomida— son los principales factores de riesgo, es posible que el riesgo de desarrollar neoplasias malignas secundarias sea menor si la terapia de células T con CAR se traslada a líneas terapéuticas previas. Vamos a seguir vigilando estas toxicidades muy cuidadosamente, teniendo en mente este riesgo”.

El 28 de noviembre de 2023, la FDA anunció que estaba investigando más a fondo la seguridad de los agentes de células T con CAR tras los informes de neoplasias malignas de células T, incluyendo el linfoma CAR-positivo, en pacientes que recibieron tratamiento con inmunoterapias de células T autólogas modificadas genéticamente con CAR, dirigidas contra los antígenos BCMA y CD19. Los informes procedían de ensayos clínicos y bases de datos de eventos adversos. La agencia señaló que el posible riesgo de desarrollar neoplasias malignas secundarias figura como recuadro de advertencia en la información para la prescripción de EE UU, para todas las inmunoterapias de células T autólogas modificadas genéticamente dirigidas contra los BCMA y CD19 que la FDA ha aprobado, así como para todos los productos de terapia génica con vectores integradores [3].

En su declaración, la FDA también señaló que las aprobaciones iniciales de todos los agentes de células T con CAR incluían requisitos de postcomercialización para realizar estudios de seguridad observacionales con un seguimiento de 15 años, para determinar los detalles del perfil de seguridad a largo plazo y el riesgo de neoplasias malignas secundarias tras el tratamiento con estos agentes [3].

En su momento, la FDA escribió: “Aunque los beneficios generales de estos productos para los usos aprobados siguen siendo mayores que sus posibles riesgos, la FDA está investigando el riesgo que se ha identificado de neoplasias malignas de células T con resultados graves, incluyendo hospitalización y muerte, y está evaluando la necesidad de emitir una acción reguladora” [3].

“Este recuadro de advertencia en particular no fue una sorpresa, pero la especificidad de la declaración inicial de la FDA en noviembre sí lo fue”, dijo Banerjee. “El riesgo de que aparezcan neoplasias malignas secundarias es algo que suelo hablar con los pacientes en relación con muchas terapias, incluyendo el tratamiento con células CAR T, pero también con el trasplante de células madre y la lenalidomida. En el futuro, durante estas conversaciones mencionaré brevemente la advertencia de recuadro como un detalle adicional, pero no cambiaré la idea central de lo que estoy explicando”.

Además, según un artículo publicado el 24 de enero de 2024 en la revista médica, New England Journal of Medicine —escrito por el Dr. Peter W. Marks con doctorado en medicina y director del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la FDA, y la Dra. Nicole Verdun, directora de la Oficina de Productos Terapéuticos de la FDA— el 31 de diciembre de 2023, la FDA había identificado 22 casos de cánceres de células T que se produjeron después del tratamiento con agentes de células T con CAR. Esto incluía casos de linfoma de células T, leucemia linfocítica granular de células T grandes, linfoma periférico de células T y linfoma cutáneo de células T. Los autores prosiguieron señalando que tales casos se han notificado con cinco de los seis agentes de células T con CAR —aunque sin especificar cuáles— y que, de los 14 casos con datos adecuados disponibles, los cánceres se manifestaron en los dos años siguientes a la administración del tratamiento de células T con CAR (intervalo, de 1 a 19 meses), y que aproximadamente el 50% se produjeron en el primer año [4].

Marks y Verdun añadieron que en los tres casos para los que se disponía de datos de secuenciación genética, se detectó el transgén CAR en el clon maligno, lo que indica que probablemente el agente de células T con CAR estuvo implicado en el desarrollo de la neoplasia maligna de células T. Sin embargo, también señalaron que, “en EE UU se han administrado más de 27.000 dosis de los seis productos aprobados, por lo que la tasa general de cánceres de células T, entre las personas que reciben tratamiento de células T con CAR, parece ser bastante baja, aun si se asume que todos los casos notificados están relacionados con el tratamiento. Sin embargo, confiar en los reportes postcomercialización puede llevar a subestimar estos casos” [4].

En respuesta a la investigación de la FDA, se están realizando varias revisiones similares de agentes de células T con CAR en todo el mundo, incluyendo las revisiones de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido, la Agencia Europea de Medicamentos de la Unión Europea, y el Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea del Sur [4].

“A partir de ahora, recomiendo encarecidamente que no se intente cribar a los pacientes para minimizar el riesgo de segundos cánceres”, dijo Banerjee. “Hay tanto que no sabemos sobre los verdaderos factores de riesgo que están en juego: ¿es la terapia de células T con CAR en sí, o son los tratamientos que el paciente ha recibido anteriormente y el hecho de que ahora están viviendo más tiempo? El tratamiento de células T con CAR ofrece a los pacientes la posibilidad de remisiones reales y duraderas. En comparación con otras terapias nuevas basadas en células efectoras inmunitarias, como los anticuerpos biespecíficos, el tratamiento con células T con CAR consiste en una única infusión, lo que representa mucho menos tiempo de toxicidad que la administración continua de medicamentos cada pocas semanas. En el mieloma múltiple, la supervivencia libre de progresión media en el ensayo clínico CARTITUDE-1 [NCT03548207] [fase 1/2] fue de casi 3 años sin ninguna terapia de mantenimiento —y hace unos cuantos años habría sido inimaginable decirle esto a los pacientes”.