Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Disminuye el colesterol en sangre, pero se desconocen sus consecuencias clínicas a largo plazo
Puede ser de ayuda
El evinacumab se evaluó en un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 65 pacientes, la mayoría de los cuales estaban tomando varios hipolipemiantes. Después de 24 semanas de seguimiento, los niveles de colesterol LDL en sangre habían descendido a la mitad. Es posible que reduzca la necesidad de aféresis. Los efectos adversos principales del evinacumab son los síntomas de tipo gripal, las reacciones a la infusión y las reacciones anafilácticas. Aún hay mucha incertidumbre sobre sus efectos a largo plazo. En la práctica, el evinacumab es una opción cuando el efecto de otros tratamientos sobre el colesterol en sangre se considera insuficiente o cuando sus efectos adversos son excesivos. Para los adultos, es una alternativa a la lomitapida, que tiene un perfil de efectos adversos diferente y presenta inconvenientes diferentes.
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Comparar antes de decidir
La hipercolesterolemia familiar homocigótica es una enfermedad rara pero grave que acarrea un aumento del riesgo de padecer trastornos cardiovasculares (incluyendo estenosis aórtica que requiere un reemplazo quirúrgico de la válvula aórtica) y un riesgo alto de padecer eventos cardiovasculares a partir de la niñez [1,2]. Es causada por una mutación, por lo general en el gen LDLR que codifica al receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL) (se han descrito más de 2500 mutaciones). En algunos casos, las mutaciones están en el gen APOB, que codifica a la apolipoproteína B, o en el gen PCSK9, que codifica a la enzima que participa en la regulación de los receptores LDL. Estas mutaciones afectan la producción, el funcionamiento o el metabolismo de los receptores LDL, lo que provoca una reducción de la captación de estas lipoproteínas en el hígado y, en consecuencia, aumenta el nivel de colesterol LDL en sangre [2].
Tratamiento de referencia y sus limitaciones. Cuando la hipercolesterolemia familiar homocigótica se debe a mutaciones en el gen LDLR, el tratamiento más “radical” es el trasplante hepático. No se suele ofrecer, principalmente debido a los efectos adversos a largo plazo del tratamiento inmunosupresor, que se requiere después de un trasplante. No aporta ningún beneficio cuando la enfermedad se debe a mutaciones en los genes APOB o PCSK9 [2,3].
Cuando el trasplante no es una opción, la aféresis de LDL, de dos a cuatro veces por mes, reduce la incidencia de eventos cardiovasculares, pero no se ha demostrado que alargue la supervivencia [1,2]. Este procedimiento extracorpóreo de eliminación es un tratamiento molesto. En cada sesión, la sangre del paciente se redirecciona, mediante un tipo de acceso venoso, a través de una máquina que extrae el LDL y regresa el resto de la sangre al paciente. En una sesión, se puede reducir aproximadamente a la mitad el nivel de LDL en sangre. Los efectos adversos más comunes de la aféresis son: hipotensión, anemia, náuseas y cefalea [1,2].
Se suelen ofrecer estatinas, ezetimiba (un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol) y evolocumab (un inhibidor de PCSK9), pero no se ha demostrado que reduzcan la frecuencia de los trastornos cardiovasculares o de la aféresis, ni que alarguen la supervivencia [2,3].
La lomitapida, un inhibidor de la síntesis de LDL que se toma por vía oral una vez por día, está autorizada solo para tratar a adultos, como complemento de otros hipolipemiantes. En un ensayo clínico no comparativo que aportó evidencia de baja calidad, añadir lomitapida a otros tratamientos hipolipemiantes redujo los niveles de colesterol LDL en sangre en un 40%, en promedio, y en algunos casos también redujo la necesidad de aféresis, pero no se demostró que redujera el riesgo de eventos cardiovasculares o muerte prematura [1]. A corto plazo, sus efectos adversos incluyen trastornos gastrointestinales muy frecuentes (náuseas, vómitos y diarrea) y trastornos hepáticos (enzimas hepáticas elevadas y esteatosis). En ocasiones, la diarrea que provoca puede causar deshidratación grave. También se han notificado casos de mialgia y alopecia [1,4].
¿Qué hay de nuevo?
El evinacumab es un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína llamada angiopoyetina tipo 3 (ANGPTL3) y la inhibe [5]. La angiopoyetina tipo 3 inhibe a la lipoproteína lipasa y la lipasa endotelial [5]. El evinacumab aumenta indirectamente la actividad de estas lipasas: uno de los efectos que esto produce es la reducción de la producción de LDL [6-8]. Por esto, parece reducir los niveles sanguíneos de colesterol LDL independientemente de los receptores LDL [5,7].
El evinacumab se ha autorizado en la UE para tratar a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica de 12 años y mayores, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes [7]. Se administra mediante una infusión intravenosa cada cuatro semanas. Es el primer inhibidor de la angiopoyetina tipo 3 que se autoriza en la UE [7].
Además de su efecto sobre los valores de laboratorio, ¿reduce el evinacumab la incidencia de muerte prematura y los eventos cardiovasculares en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica? ¿Reduce la necesidad de aféresis o de trasplante de hígado? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
Un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo que duró solo 24 semanas. El permiso de comercialización del evinacumab se basa principalmente en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo [7,8]. Se aleatorizó a 65 pacientes de entre 12 y 75 años (promedio de edad de 42 años) en varios países de todo el mundo. Solo se inscribió a dos pacientes menores de 18 años. La media del valor inicial de la concentración de colesterol LDL en sangre fue de 2,55 g/l (6,6 mmol/l). La mayoría de los pacientes estaban recibiendo una estatina en dosis alta, ezetimiba y un inhibidor de PCSK9. El 22% estaba recibiendo lomitapida, y el 34% se estaba sometiendo a aféresis. El protocolo indicaba que, durante el ensayo clínico, los pacientes seguirían recibiendo estos diferentes tratamientos hipolipemiantes, sin modificaciones, incluyendo aféresis [7,8].
Durante el período de 24 semanas del ensayo clínico, no hubo muertes ni eventos cardiovasculares [8].
La media del porcentaje del cambio en el colesterol LDL en sangre entre la inscripción y la semana 24 (el criterio principal de valoración de acuerdo con el protocolo) fue de aproximadamente -47% en el grupo evinacumab, frente a +2% en el grupo placebo (p<0,0001) [7]. El evinacumab pareció tener una eficacia similar sin importar el tratamiento hipolipemiante que se estuviera usando simultáneamente [8].
Uno de los muchos criterios secundarios de valoración indicados en el protocolo fue la proporción de pacientes en quienes la aféresis pareció necesaria al finalizar el ensayo clínico (sin importar si ya la estaban recibiendo), basándose en diferentes criterios de laboratorio especificados en el protocolo [7,8]. Esta proporción fue del 33% en el grupo evinacumab, frente al 77% en el grupo placebo, según los criterios europeos, y del 7% frente al 23%, respectivamente, según los criterios estadounidenses. Aunque estas diferencias no son estadísticamente significativas de acuerdo con el protocolo del estudio, estos datos y la marcada disminución de los niveles de colesterol LDL en sangre sugieren que es probable que el tratamiento con evinacumab reduzca la necesidad de aféresis [7]. Casi todos los pacientes recibieron posteriormente evinacumab por un período adicional de 24 semanas, durante el cual el efecto hipolipemiante pareció persistir [7,8].
Efectos adversos: pocos datos. Para evaluar los efectos adversos del evinacumab, la EMA tomó en cuenta a 199 pacientes que habían sido expuestos al medicamento (incluyendo a aquellos que participaron en el ensayo comparativo descrito anteriormente), a la mayoría de los cuales se había dado seguimiento durante menos de 14 meses [8]. Dado el reducido número de pacientes y la corta duración del seguimiento, aún existe mucha incertidumbre sobre sus daños.
En el ensayo clínico comparativo, el 11% de los pacientes en el grupo evinacumab experimentó al menos un evento adverso que los investigadores consideraron que se relacionaba con el tratamiento, frente al 5% en el grupo placebo, incluyendo síntomas de tipo gripal y nasofaringitis. Otros eventos adversos que se notificaron con más frecuencia en el grupo evinacumab que en el placebo fueron: náuseas, dolor muscular, dolor en las extremidades, mareos, hiperglucemia y reacciones a la infusión [8]. Un paciente tuvo una reacción anafiláctica mientras recibían una infusión de evinacumab [8].
De acuerdo con los datos del ensayo clínico en 65 pacientes y los de otro ensayo clínico controlado con placebo en pacientes con un tipo diferente de hipercolesterolemia, el evinacumab también puede causar estreñimiento, dolor abdominal, fatiga, infecciones respiratorias, hipertensión o hipotensión, sobre todo durante las infusiones, y, posiblemente, hemorragias [9].
No se presentaron estudios de interacciones farmacológicas con la solicitud del permiso de comercialización del evinacumab [8]. Dado que es un anticuerpo monoclonal, es poco probable que interfiera con las enzimas del citocromo P450 o los transportadores de membrana.
Reducción del colesterol HDL: ¿cuáles son las consecuencias, en particular para el riesgo cardiovascular? En el ensayo clínico comparativo, el evinacumab redujo los niveles de colesterol HDL en comparación con los niveles que se midieron durante la inscripción: -30% en promedio (frente a +0,8% en el grupo placebo) y, en algunos casos, los niveles fueron inferiores a lo normal [7,8]. También se ha observado esta reducción del colesterol HDL en otros estudios, y concuerda con el mecanismo de acción del evinacumab sobre la lipasa endotelial [8].
Los niveles bajos de colesterol HDL se asocian con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares [9].
En la práctica, se desconocen las consecuencias a largo plazo de la reducción del colesterol LDL y HDL inducida por el evinacumab [8].
Es teratogénico en conejos. El evinacumab fue teratogénico en conejos, pero no en ratas [5]. El resumen europeo de las características del producto (RCP) recomienda que las mujeres que podrían quedar embarazadas usen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con evinacumab y durante al menos cinco meses después de descontinuarlo, que es la mediana de tiempo que el evinacumab tarda en descender a niveles indetectables después del tratamiento a largo plazo [5].
Evaluaciones en otros sitios
Los siguientes fragmentos son conclusiones a las que llegaron otros equipos independientes de la industria farmacéutica y que han analizado los datos de las evaluaciones clínicas del evinacumab para tratar la hipercolesterolemia familiar homocigótica.
Autoridad de Salud de Francia (HAS). La HAS considera que, para este problema, el evinacumab representa “un avance terapéutico pequeño” dada “la incertidumbre sobre su perfil de seguridad debido a su mecanismo de acción nuevo y al corto seguimiento (datos de seguridad <dos años); la ausencia de datos sobre criterios de valoración clínicamente relevantes relacionados con la morbimortalidad; la falta de una comparación directa con otros hipolipemiantes que se usan para esta indicación, y la ausencia de datos sólidos sobre la calidad de vida” [7].
The Medical Letter (Estados Unidos). “El evinacumab (Evkeeza) aporta otra opción farmacológica para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica (…) para los pacientes mayores de 12 años que necesitan una reducción mayor del colesterol LDL a pesar de que reciben el tratamiento máximo con otros medicamentos. Su efecto sobre los resultados cardiovasculares aún no se ha determinado. Por lo general, el evinacumab se tolera bien, pero se han informado casos de anafilaxis” [10].
En la práctica
Los pocos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica se enfrentan a un problema para el que se han hecho muy pocas evaluaciones clínicas comparativas a largo plazo de los diferentes tratamientos hipolipemiantes disponibles en el mercado. Y el evinacumab no es la excepción.
Cuando se lo añadió a otros tratamientos hipolipemiantes, en un ensayo clínico a corto plazo el evinacumab redujo en aproximadamente la mitad los niveles de colesterol LDL en sangre, por lo que es posible que reduzca la necesidad de aféresis, un procedimiento que es muy molesto para los pacientes. Este hecho hace que el evinacumab sea una opción cuando se considera que el efecto de otros tratamientos sobre el colesterol en sangre es insuficiente, o cuando sus efectos adversos son excesivos. Para los adultos, es una alternativa a la lomitapida, que tiene un perfil de efectos adversos diferente e inconvenientes diferentes.
Su limitada evaluación implica que aún persiste una incertidumbre considerable sobre sus efectos clínicos reales a largo plazo, tanto los favorables como los desfavorables.
Revisión de la literatura hasta el 14 de junio de 2023
En respuesta a nuestra solicitud de información, Ultragenyx no nos proveyó documentación sobre su producto.