Innovación

Para tratar y prevenir los ataques; solo se lo comparó con un placebo

Nada nuevo
El rimegepant —un antagonista del receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (inhibidor de CGRP)— de administración oral está autorizado para tratar y prevenir los ataques de migraña. Esta autorización se basa únicamente en ensayos clínicos controlados con placebo: no se lo comparó con otro fármaco. Según estos estudios, su eficacia pareció ser un poco superior a la de un placebo, pero conlleva un riesgo de reacciones de hipersensibilidad, trastornos gastrointestinales y, posiblemente, trastornos cardiovasculares y hepáticos. En la práctica, no se ha demostrado que el rimegepant represente un avance terapéutico, ya sea para el tratamiento o para la prevención de los ataques. Cuando se considera un inhibidor del CGRP, el erenumab por vía subcutánea es la opción que se ha usado durante más tiempo.

VYDURA – rimegepant en liofilizados orales

• 75 mg de rimegepant por liofilizado oral

Pfizer

• Antijjaquecoso; antagonista del receptor CGRP
• Indicación: “tratamiento agudo de la migraña con o sin aura en adultos” y “tratamiento preventivo de la migraña episódica en adultos que tengan al menos cuatro ataques por mes”. [procedimiento centralizado UE]
• Dosis:
  • para tratar los ataques: 1 liofilizado una vez por día;
  • para prevenir los ataques: 1 liofilizado cada dos días. Si ocurre un ataque durante el tratamiento preventivo, la dosis máxima es de 1 liofilizado por día. El liofilizado se debe poner encima o debajo de la lengua. Se desintegra en la boca, y se puede tomar sin líquidos.

Comparar antes de decidir
Breve descripción de la migraña. La migraña es un trastorno que se caracteriza por ataques recurrentes de cefalea que suelen durar entre 4 y 72 horas. Afecta a un porcentaje de entre un 12% y un 15% de los adultos, principalmente mujeres. La frecuencia de los ataques es diferente en cada paciente y puede variar durante el transcurso de su vida, pero suele ser de entre uno y cuatro por mes. Con el tiempo, la frecuencia tiende a disminuir. Por lo general, las cefaleas son unilaterales y el dolor es pulsante, y es habitual que se acompañen de otros síntomas, como náuseas, vómitos, fotofobia (sensibilidad excesiva a la luz) y fonofobia (sensibilidad excesiva a los sonidos). En aproximadamente un 20% de los pacientes, antes de las cefaleas se presentan síntomas neurológicos transitorios, usualmente sensoriales (por ejemplo, visuales o auditivos), que suelen durar menos de una hora: esto se denomina migraña con aura [1,2]. Por sí misma, la migraña no acarrea un riesgo de complicaciones neurológicas graves o de un aumento de la mortalidad. Sin embargo, los ataques muy frecuentes pueden ser limitantes y afectar significativamente la vida diaria [1,2].

Tratamiento y prevención de los ataques de migraña. En ocasiones, se puede reducir la frecuencia de los ataques con medidas no farmacológicas, especialmente si se identifican y evitan —tanto como sea posible— los factores desencadenantes, como las alteraciones del sueño, el estrés y el consumo de tabaco y alcohol [1].

Para tratar los ataques de migraña, el analgésico de elección es el paracetamol. Si no es suficientemente eficaz o no es apropiado, algunas alternativas son el ibuprofeno —un antiinflamatorio no esteroide (AINE)— o el naproxeno. El sumatriptán —un agonista de la serotonina y vasoconstrictor— o el naratriptán son opciones para los pacientes que padecen ataques graves que no se alivian con analgésicos inespecíficos [1,2].

Para prevenir los ataques de migraña, algunos medicamentos pueden aumentar el intervalo entre ellos, pero no los previenen completamente. El propanolol (un betabloqueante) es el fármaco de elección. Otras opciones son la amitriptilina (un antidepresivo tricíclico) o el ácido valproico (un antiepiléptico), que es teratogénico y fetotóxico, y se debe evitar en mujeres que están o que podrían quedar embarazadas. Para los pacientes que siguen padeciendo migrañas limitantes a pesar de recibir alguno de estos tratamientos, otra opción es el erenumab, un anticuerpo monoclonal que se dirige contra el receptor de CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina). El CGRP es un neuropéptido que modula las señales nocisensibles y tiene acción vasodilatadora. El erenumab se administra por vía subcutánea. En ensayos clínicos controlados con placebo, redujo el número de días con migraña en 1 o 2 por mes, en promedio, en los pacientes que inicialmente estaban padeciendo entre 8 y 18 días con migraña por mes [3,4].

¿Qué hay de nuevo?
Un inhibidor de CGRP que se administra por vía oral. El rimegepant es otro antagonista del receptor de CGRP con una estructura química completamente diferente a la de los anticuerpos monoclonales que estaban disponibles. Es el primero que se autoriza en la UE para ser administrado por vía oral, tanto para tratar como para prevenir los ataques de migraña [2].

Para este problema, ¿es el rimegepant más eficaz que los medicamentos de primera línea? Para prevenir los ataques, ¿ofrece alguna ventaja sobre otros inhibidores de CGRP inyectables, como el erenumab? ¿Cuáles son sus efectos adversos?

¿Es eficaz?
Apenas más eficaz que un placebo, tanto para el tratamiento como para la prevención de los ataques

La evaluación clínica del rimegepant —en la que se basa su permiso de comercialización para tratar la migraña— no incluyó ensayos clínicos que lo compararan con otro fármaco, aunque dicha comparación habría sido factible. La evaluación se basó en cuatro ensayos clínicos de doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo: tres investigaron el tratamiento de los ataques y uno la prevención. El uso de un placebo como comparador es éticamente inaceptable. Todos los pacientes inscritos eran adultos, con una edad promedio de 40 años, que habían padecido migraña durante aproximadamente 20 años. Alrededor del 85% eran mujeres [2,5-8].

Tratamiento de los ataques: el 20% de los pacientes experimentaron un alivio completo del dolor en las dos horas posteriores a la administración, frente a un 11% a 14% con el placebo. Tres ensayos clínicos con protocolos similares incluyeron aproximadamente a 3500 pacientes, la mitad de los cuales padecían al menos cuatro ataques al mes. Se los aleatorizó para que recibieran rimegepant o un placebo en una única dosis durante un ataque. Si el dolor no se aliviaba o regresaba, no se les permitía tomar otro medicamento durante las dos horas posteriores a la administración de rimegepant o el placebo: este aspecto del protocolo enfatiza la falta de consideraciones éticas en el diseño de estos estudios. Después de un período de dos horas, se permitía que los pacientes tomaran un analgésico y, después de las 48 horas, un triptano [2].

La proporción de pacientes que experimentaron un alivio completo de la migraña dos horas después de tomar el medicamento o el placebo fue de aproximadamente un 20% en los grupos rimegepant, frente a un 11% a 14% (dependiendo del ensayo clínico) en los grupos placebo (p<0,05). Durante las 24 horas posteriores a la administración, dependiendo del ensayo clínico, entre el 14% y el 20% de los pacientes en los grupos rimegepant usaron otro medicamento para aliviar el ataque, frente al 29% y el 37% en los grupos placebo (p<0,05) [2,5].

Prevención de los ataques: menos de un día adicional libre de migraña al mes en comparación con un placebo. Un ensayo clínico incluyó a 695 pacientes que padecían aproximadamente ocho días con migraña al mes. Se los aleatorizó para que recibieran rimegepant o un placebo cada dos días durante tres meses. Aproximadamente un 22% de los pacientes continuaron tomando el otro tratamiento preventivo de eficacia insuficiente que habían estado usando a la misma dosis durante al menos los tres meses previos al estudio (con la excepción de un inhibidor de CGRP). Este criterio se tomó en cuenta durante la aleatorización (estratificación). Si ocurría un ataque de migraña, se permitía que los pacientes continuaran recibiendo su tratamiento habitual, incluyendo un triptano, pero no podían tomar más rimegepant que lo planificado [2].

Durante el último mes del tratamiento, el número mensual de días con migraña en comparación con el inicial había descendido, en promedio, a 4,3 días en el grupo rimegepant frente a 3,5 días en el grupo placebo, es decir, una diferencia de menos de 1 día al mes (p<0,01). En el subgrupo de pacientes que tomaban otro medicamento preventivo, el rimegepant no demostró ser más eficaz que un placebo para este criterio principal de valoración [2].

Si se considera a todos los pacientes incluidos en el ensayo clínico, el 49% en el grupo rimegepant experimentaron una reducción de al menos un 50% en el número de días con migraña, frente al 41% en el grupo placebo (p=0,044, una diferencia estadísticamente significativa de acuerdo con el protocolo). No hubo diferencia entre los grupos respecto al número mensual de días en los que se usó otro medicamento para tratar un ataque (tratamiento de rescate): fue de aproximadamente cuatro días en ambos grupos [2].

¿Cuáles son sus daños?
Náuseas, reacciones de hipersensibilidad y posiblemente también trastornos cardiovasculares o hepáticos
Es probable que el perfil de efectos adversos del rimegepant se superponga con el de los anticuerpos monoclonales inhibidores de CGRP, como el erenumab. Incluye principalmente estreñimiento dependiente de la dosis (en algunos casos, grave), trastornos musculares y problemas relacionados con la vasoconstricción, como los trastornos cardiovasculares. El CGRP parece desempeñar diferentes funciones en el organismo, sobre todo en el flujo biliar, la cicatrización de heridas y el funcionamiento de las vías urinarias. Por lo tanto, algunos efectos adversos posibles incluyen pancreatitis, cálculos biliares, retraso de la cicatrización y trastornos de las vías urinarias, aunque no se observaron tales señales de seguridad durante la evaluación inicial [3,9].

Trastornos gastrointestinales. En los tres ensayos clínicos que lo evaluaron como tratamiento para la migraña, se notificaron náuseas en el 1,5% de los pacientes en los grupos rimegepant frente al 0,8% en los grupos placebo y, en el ensayo clínico para la prevención, en el 2,7% frente al 0,8%, respectivamente [2,5].

Se notificó colitis isquémica grave en un paciente que había recibido un promedio de 11 liofilizados orales de rimegepant al mes durante cuatro meses. Los investigadores consideraron que era posible que estuviera asociada al rimegepant [2,5].

Se notificó inercia colónica —en una paciente con antecedentes de estreñimiento— después de haber tomado 19 liofilizados orales de rimegepant en un período de 30 días. No se descartó la participación del fármaco en la aparición de este evento adverso [5].

Reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo angioedema. En los ensayos clínicos, se notificaron varias reacciones de hipersensibilidad, incluyendo disnea, erupciones, eritemas faciales, urticaria e inflamación de la lengua. Un paciente presentó erupción cutánea y shock anafiláctico después de haber tomado una única dosis de rimegepant [2,5]. También se informaron reacciones de hipersensibilidad fuera del contexto de los ensayos clínicos —después de que se comenzara a comercializar rimegepant en EE UU—, sobre todo angioedema, prurito, erupciones y urticaria [2].

Trastornos cardiovasculares: es necesario monitorear. En los ensayos clínicos, solo se informaron algunos casos de trastornos cardiovasculares, sin diferencias entre los grupos rimegepant y los grupos placebo. Sin embargo, los participantes inscritos tenían un riesgo cardiovascular bajo y la duración del seguimiento en los ensayos clínicos no fue suficiente para descartar este riesgo [2,5,7].

En un paciente tratado con rimegepant, se informó una exacerbación moderada del fenómeno de Raynaud que no ocasionó que se descontinuara el medicamento [5].

Al igual que sucede con los inhibidores de CGRP inyectables, se debería tomar en cuenta el riesgo de trastornos cardiovasculares asociados a la vasoconstricción, y se debería continuar el monitoreo durante todo el tratamiento con rimegepant [3,9].

¿Hepatotoxicidad? Se observó hepatotoxicidad durante el desarrollo clínico de otros inhibidores de CGRP orales [5]. En los ensayos clínicos controlados con placebo, no hubo casos de hepatotoxicidad que se atribuyeran al rimegepant. Se observaron niveles elevados de enzimas hepáticas, pero sin diferencia entre los grupos. En el ensayo clínico para la prevención, un paciente en el grupo rimegepant presentó un nivel elevado de alanina aminotransferasa (ALT): fue 10 veces superior al nivel normal. No se registraron casos similares en el grupo placebo [2,5].

Interacciones farmacológicas
Altas posibilidades de interacciones farmacocinéticas
In vitro, el rimegepant es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. También es un sustrato de la glicoproteína P y del transportador BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama). Por tanto, se pueden prever un gran número de interacciones farmacocinéticas entre el rimegepant y otros fármacos, por ejemplo:

• con un inhibidor de estas proteínas (provocando un aumento de los efectos adversos del rimegepant), como la claritromicina, el itraconazol o el jugo de pomelo en relación con CYP3A4, y la ciclosporina en relación con la glicoproteína P y la BCRP;
• con un inductor enzimático como la rifampicina o la hierba de San Juan (que provoca una reducción de la eficacia del rimegepant, seguida del rebote cuando se descontinúa el inductor) [9,10].

El uso simultaneo de rimegepant con otro fármaco que tenga acción vasoconstrictora aumentará este riesgo. Dado que el riesgo de vasoconstricción se suma si se combina rimegepant con un triptano, es lamentable que ni el resumen europeo de las características del producto (RCP) ni la información para la prescripción en EE UU contengan una advertencia específica al respecto [9-11].

¿Qué sucede si la paciente está embarazada?
Se debe evitar en mujeres que están o que podrían quedar embarazadas
En estudios con animales, se notificó disminución de la fertilidad, peso fetal bajo y retraso de la osificación con el rimegepant en dosis más altas a las que se usan como tratamiento [2,10].

El informe de la evaluación que se hizo público en EE UU describe 25 embarazos en pacientes que habían recibido al menos una dosis de rimegepant. De los 12 casos con desenlace conocido, 4 culminaron con un parto a término sin complicaciones y 8 se interrumpieron (5 abortos espontáneos y 3 abortos inducidos) [5]. Estos datos no son suficientes para determinar los posibles riesgos del rimegepant.

Se sugiere que el CGRP participa en la vascularización placentaria durante el embarazo. No se debería exponer al rimegepant a mujeres que están o que podrían quedar embarazadas [3,9].

Facilidad de uso
Liofilizados para tomar por vía oral
El rimegepant es un liofilizado que se toma por vía oral. Los liofilizados son sensibles a la humedad y se deben manipular con las manos secas después de retirar la lámina protectora de aluminio del blíster; no se debe hacer presión para que el liofilizado atraviese el aluminio [2,4,10]. El liofilizado no se debe almacenar fuera del blíster. Una vez retirado, se lo debe poner por encima o debajo de la lengua: se disuelve sin necesidad de tomar agua.

Para prevenir los ataques, la dosis es de un liofilizado cada dos días y, para tratar los ataques, un liofilizado por día. Dado que la dosis máxima es de un liofilizado por día, solo se puede tomar para tratar un ataque los días que no se toma para la prevención.

Evaluaciones en otros sitios
The Medical Letter (EE UU), un equipo independiente de la industria farmacéutica, analizó los datos de las evaluaciones clínicas del rimegepant. Según un fragmento de las conclusiones a las que llegaron, “el rimegepant, una pequeña molécula oral antagonista de los receptores del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), parece ser un poco más eficaz que el placebo para disminuir la cefalea asociada a la migraña” [12].

En la práctica
Un inhibidor de GCRP que se toma por vía oral: un poco más eficaz que un placebo, pero que no ha demostrado ser un avance terapéutico. A mediados de 2023, dado que no se dispone de una comparación directa con otros fármacos, el rimegepant no ha demostrado ofrecer una ventaja terapéutica para los pacientes con migraña, ya sea para tratar o para prevenir los ataques. Además, el rimegepant acarrea un riesgo de trastornos gastrointestinales y reacciones de hipersensibilidad que pueden ser graves, y aún se deben determinar sus efectos adversos a largo plazo, sobre todo los cardiovasculares y los hepáticos. También conlleva un riesgo de numerosas interacciones farmacocinéticas a diferencia de los inhibidores de CGRP inyectables que se usan como anticuerpos monoclonales.

Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial, sin conflictos de interés

Revisión bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un escrutinio prospectivo continuo, hasta el 5 de mayo de 2023, de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembros de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), en la biblioteca de Prescrire, y en la consulta sistemática de los sitios web de la EMA y de la FDA de EE UU.

También investigamos en la base de datos Embase (1980 – semana 14 de 2023), en Medline (1950 – 12 de abril de 2023), en la biblioteca Cochrane (CDSR: 2023, número 4; Central: 2023, número 4) y Reprotox. También consultamos, hasta el 13 de abril de 2023, los sitios web de NICE y del registro de ensayos clínicos “ClinicalTrials.gov”.

Esta revisión se preparó usando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y varios controles de calidad.

En respuesta a nuestra solicitud de información, Pfizer no nos proveyó documentación sobre su producto.

1. Prescrire Rédaction “Crise de migraine chez un adulte” Premiers Choix Prescrire, updated January 2022: 7 pages.
2. EMA – CHMP “Public assessment report for Vydura. EMEA/H/C/005725/ 0000” 24 February 2022: 135 pages.
3. Prescrire Editorial Staff “Galcanezumab – Emgality° and prevention of migraine attacks” Prescrire Int 2020; 29 (215): 120.
4. Prescrire Editorial Staff “Eptinezumab (Vyepti°) for prevention of migraine attacks” Prescrire Int 2023; 32 (250): 180.
5. US FDA – CDER “Application number 212728Orig1s000. Clinical review(s)” 26 March 2020: 120 pages.
6. Croop R et al. “Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrat ing tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double-blind, placebo-controlled trial” Lancet 2019; 394 (10200): 737-745 + supplementary appendix: 82 pages.
7. Croop R et al. “Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial” Lancet 2021; 397 (10268): 51-60 + supplementary appendix: 97 pages.
8. Lipton RB et al. “Rimegepant, an oral calcitonin gene-related peptide receptor antagonist, for migraine” N Engl J Med 2019; 381 (2): 142-149.
9. Prescrire Rédaction “Anti-CGRP: érénumab, etc.” + “Fiche P1a. Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450” Interactions Médica menteuses Prescrire 2023.
10. EMA “SmPC-Vydura” 20 March 2023.
11. US FDA “Full prescribing information-Nurtec” April 2022.
12. “Rimegepant (Nurtec ODT) for acute treatment of migraine” Med Lett Drugs Ther 2020; 62 (1597): 70-72.

Placebomania (Placebomania)
Prescrire International 2023; 43 (477): 231

Comparar un fármaco nuevo con un placebo se justifica cuando no existe un tratamiento de referencia. De otro modo, es una elección que no beneficia a los pacientes.

Quien participa en un ensayo clínico es ante todo un paciente, es decir, una persona que busca alivio para un problema médico y que debería recibir el mejor cuidado posible teniendo en cuenta el conocimiento disponible. Además, si no se lo compara con el tratamiento de referencia, es imposible demostrar si el nuevo tratamiento representa un avance terapéutico, y se priva a los pacientes y a los profesionales de la salud de datos comparativos sólidos con los que informar y apoyar sus decisiones sobre el tratamiento.

El rimegepant (Vydura) y su autorización para tratar la migraña constituyen un nuevo ejemplo de esta situación. A pesar de que existen opciones bien establecidas para el tratamiento, la evaluación clínica de este nuevo fármaco se basó únicamente en ensayos clínicos controlados con placebo. La EMA misma recomienda que las farmacéuticas elijan un control para los antijaquecosos debido al “gran efecto placebo”. Es un argumento sin méritos porque, en un ensayo clínico aleatorizado en el que se garantiza el doble enmascaramiento, es muy poco probable que el efecto placebo difiera mucho entre un grupo de pacientes y otro, y que sea responsable de que no se demuestre la superioridad de un fármaco con una comparación directa.

Al recomendar o aceptar estas comparaciones con un placebo, la EMA demuestra que asume su papel como regulador administrativo, pero sin priorizar el interés de los pacientes y la calidad de la atención. En pocas palabras, es un desperdicio, tanto para los pacientes que participaron en la evaluación del medicamento y los que terminaron tomándolo una vez que se empezó a comercializar como para los profesionales de la salud que deben elegir cómo tratar a los pacientes en cuestión.

DCI Denominación común internacional o Un nombre genérico de un medicamento

RAÍZ COMÚN
-gepant
Según la denominación común internacional (DCI) establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS), las DCI de los antagonistas de los receptores del CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) terminan en la raíz común -gepant [1]. El CGRP es un neuropéptido con acción vasodilatadora, que parece estar particularmente vinculado con la aparición de las crisis de migraña. También parece ejercer un efecto protector sobre la mucosa gastrointestinal, y tiene un efecto sobre la motilidad y la actividad secretora del colon [2].

Desde mediados de 2023, un medicamento cuya DCI termina en la raíz -gepant está autorizado en la Unión Europea para la prevención y el tratamiento de las crisis de migraña, por vía oral) : el rimegepant (Vydura) (véase Prescrire Int n° 252). Otro medicamento, el atogepant, es objeto de una solicitud para que se le conceda el permiso europeo de comercialización, únicamente para la prevención de las crisis de migraña [3].

Además de estos medicamentos, los siguientes anticuerpos monoclonales anti-CGRP están autorizados para la prevención de las crisis de migraña y se administran, según el producto, mediante inyección subcutánea o infusión intravenosa: eptinezumab (Vyepti), erenumab (Aimovig), fremanezumab (Ajovy) y galcanezumab (Emgality) [2, 4].

Dado que actúan inhibiendo al CGRP, cabe esperar que el atogepant y el rimegepant compartan los efectos adversos de los inhibidores inyectables del CGRP, incluyendo estreñimiento según las dosis (que a veces es grave), trastornos cardiovasculares relacionados con la vasoconstricción (incluyendo crisis hipertensivas) y trastornos musculares. También es posible que los antagonistas de los receptores CGRP sean hepatotóxicos [2, 5].