Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Nada nuevo
En dos ensayos clínicos comparativos no cegados —uno para la enfermedad del injerto contra huésped aguda y otro para la forma crónica—, la evaluación del ruxolitinib mostró un alivio de los síntomas en aproximadamente un 25% más de pacientes que otros tratamientos que se usan habitualmente para tratar este problema. Sin embargo, los síntomas se resolvieron por completo solo en una minoría de los pacientes, y no se demostró que se redujera la mortalidad. En estos ensayos clínicos, alrededor de un 25% más de pacientes experimentaron efectos adversos con el ruxolitinib que con tratamientos convencionales. En la práctica, no existe evidencia de que el ruxolitinib represente un avance en el tratamiento de los pacientes.
JAKAVI – ruxolitinib en comprimidos
Novartis
La enfermedad del injerto contra huésped es una complicación del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, un tratamiento de referencia para muchos trastornos hematológicos. Esta enfermedad ocurre cuando los linfocitos T del donante reaccionan a las células del receptor debido a las diferencias antigénicas entre el donante y el receptor. Históricamente, se definió como aguda si se presentaba en los 100 días posteriores al trasplante, y crónica si se presentaba posteriormente. Sin embargo, esta distinción ha sido cuestionada: se sugiere que ambas se pueden distinguir mejor según la naturaleza del daño tisular y las manifestaciones clínicas en lugar del momento en el que aparece [1,2]. La enfermedad del injerto contra huésped aumenta el riesgo de muerte y de complicaciones en quienes reciben un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas [2].
Una enfermedad grave, sobre todo en su forma aguda. La enfermedad del injerto contra huésped es grave en alrededor de un 15% a un 35% de los casos; en algunos casos, puede ser mortal. Afecta principalmente la piel, el tubo digestivo y el hígado.
La enfermedad del injerto contra huésped crónica suele aparecer después de la forma aguda, aunque también se puede presentar sin síntomas previos. Provoca trastornos de tipo autoinmune que afectan las mucosas de varios órganos (la boca, los ojos, los genitales), o los pulmones, las articulaciones o los músculos.
El tratamiento de referencia para ambas formas se basa en dosis altas de un corticoesteroide por vía oral, que se toma durante varios meses. A falta de ensayos clínicos comparativos, no existe un tratamiento consensuado cuando los corticoesteroides no son suficientemente eficaces. Las opciones principales son otros inmunosupresores (a menudo, fuera de indicación) [1-3].
Un inhibidor de la Janus quinasa. El ruxolitinib (Jakavi) inhibe a las Janus quinasas (JAK), un conjunto de proteínas que participan en la hematopoyesis y en algunos fenómenos inflamatorios. Tiene propiedades inmunosupresoras. En la UE, está autorizado para tratar a algunos pacientes con mielofibrosis o policitemia vera [4].
Ahora también se ha autorizado para tratar a pacientes a partir de los 12 años con enfermedad del injerto contra huésped aguda o crónica, después del fracaso de un corticoesteroide u otros tratamientos sistémicos, en particular de los inmunosupresores [3].
Enfermedad aguda: alivio de los síntomas en el corto plazo, sin reducción de la mortalidad. El ruxolitinib se evaluó para tratar este problema en un ensayo clínico con 309 pacientes (que incluyó a 9 adolescentes) con una forma aguda de la enfermedad del injerto contra huésped que se consideró de moderada a grave y se presentó, en promedio, 57 días después del trasplante. Todos los pacientes habían recibido un corticoesteroide, en la mayoría de los casos combinado con al menos otro inmunosupresor. Los documentos que identificamos no especificaban la proporción de pacientes que siguieron tomando estos medicamentos durante el ensayo clínico. Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran ruxolitinib o “el mejor tratamiento disponible”, a elección del investigador. Existen varios factores que dificultan la interpretación de los resultados: el ensayo clínico no estaba enmascarado; casi un tercio de los pacientes en el grupo control recibieron ruxolitinib al final por la falta de “respuesta” a sus tratamientos asignados; y hubo una alta incidencia de desviaciones del protocolo (alrededor de un 86% de los pacientes en cada grupo), afectando sobre todo al criterio para evaluar la gravedad de la enfermedad al inicio y durante el estudio, el manejo de datos extraviados y el uso de sustancias prohibidas [3].
En un análisis que se realizó cuando se había dado seguimiento a todos los pacientes durante al menos seis meses, se observó una mortalidad similar en ambos grupos, de aproximadamente un 55%. Alrededor del 60% de los pacientes en cada grupo habían experimentado al menos uno de los eventos que se usaron para definir la supervivencia sin eventos, por ejemplo: el empeoramiento o la recurrencia de neoplasias malignas subyacentes, fallo del injerto o muerte [3]. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes con una respuesta “completa” o “parcial” después de 28 días, basándose principalmente en criterios clínicos (a). Alrededor de un 62% de los pacientes en el grupo ruxolitinib tuvieron una de estas dos respuestas, frente al 39% en el otro grupo (p<0,0001), y la mediana de la duración de la respuesta fue de aproximadamente 5,4 meses, frente a 3,4 meses. La respuesta fue completa en el 34% de los pacientes, frente al 19%. En alrededor de un 29% de los pacientes en el grupo ruxolitinib se presentó una forma crónica de la enfermedad del injerto contra huésped, frente al 19% en el otro grupo. Una proporción similar de pacientes en cada grupo logró reducir la dosis diaria de corticoesteroides por vía oral durante el ensayo clínico [3].
Enfermedad crónica: en alrededor de un 50% de los pacientes, se aliviaron los síntomas durante varios meses. Se ejecutó otro ensayo clínico que comparó al ruxolitinib con “el mejor tratamiento disponible” en 329 pacientes (incluyendo a 12 adolescentes) con enfermedad del injerto contra huésped crónica —que se consideró de moderada a grave— que, en promedio, se había presentado 13 meses después del trasplante. Los órganos que se afectaron con mayor frecuencia fueron la boca, los ojos y los pulmones. En todos los pacientes, el tratamiento con corticoesteroides —solos o en combinación con otros medicamentos— había fracasado [3].
Después de una mediana de seguimiento de 13 meses, alrededor de un 22% de los pacientes en cada grupo había muerto. La capacidad de este ensayo clínico para demostrar una diferencia dependiente del tratamiento en la mortalidad entre los grupos se redujo por el hecho de que el 37% de los pacientes en el grupo control con una respuesta clínica que se consideró inadecuada empezaron a usar ruxolitinib. La proporción de pacientes en quienes los síntomas se habían resuelto completamente (respuesta completa) o en quienes los síntomas que afectaban a un órgano habían mejorado y los que afectaban a otros órganos no habían empeorado (respuesta parcial) en la semana 24 (un criterio principal de valoración un poco diferente al del otro ensayo clínico) fue de aproximadamente un 50% en el grupo ruxolitinib, frente al 26% en el grupo control (p<0,0001). La respuesta completa fue muy rara: 7% frente al 3%. El seguimiento fue demasiado corto para calcular la mediana de la duración de la respuesta en el grupo ruxolitinib, pero fue de seis meses en el grupo control. Alrededor de un 6% de los pacientes en cada grupo experimentó la recurrencia de la neoplasia maligna subyacente. No hubo diferencia entre los grupos en la proporción de los pacientes que lograron reducir la dosis diaria de corticoesteroides por vía oral durante el estudio [3].
Muchos efectos adversos, a veces graves. Los inhibidores de la JAK pueden provocar muchos efectos adversos que a veces son graves, como: infecciones y cánceres debido a sus efectos inmunosupresores, trombosis venosa y arterial, trastornos hematológicos, incluyendo trombocitopenia, hemorragia, trastornos neurológicos, trastornos musculares (incluyendo rabdomiólisis) y trastornos hepáticos. El ruxolitinib también puede causar hipertensión [4,5].
La proporción de pacientes que experimentaron un efecto adverso de cualquier gravedad —antes de que cualquiera de los pacientes en el grupo control empezara a tomar ruxolitinib— fue más alta en el grupo ruxolitinib en los dos ensayos clínicos descritos arriba: 52% frente al 29% en el ensayo clínico de la enfermedad aguda, y del 63% frente al 29% en la enfermedad crónica. Los efectos adversos fueron principalmente citopenias e infecciones. Durante su evaluación para tratar la enfermedad del injerto contra el huésped no se detectaron efectos adversos del ruxolitinib previamente desconocidos [3].
Notas
Revisión de la literatura hasta el 7 de abril de 2023
En respuesta a nuestra solicitud de información, Novartis Pharma nos proveyó datos administrativos apropiados para lo que habíamos solicitado.