Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Según datos poco sólidos, la mediana de supervivencia se prolonga unos meses
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En un ensayo clínico comparativo realizado en 378 pacientes con melanoma uveal, en quienes también se expresaba el antígeno leucocitario humano HLA-A*02:01, el tebentafusp pareció prolongar la mediana de supervivencia a unos 6 meses, en comparación con otros fármacos antineoplásicos. Este resultado se vio comprometido por fallos en la evaluación, especialmente metodológicos. El tebentafusp produce efectos adversos frecuentes y graves, incluyendo el síndrome de liberación de citocinas y trastornos cutáneos. En la práctica, el tebentafusp parece ser una opción para los pacientes capaces de tolerar sus efectos adversos, muy frecuentes y a veces graves, además de los inconvenientes de las infusiones semanales.
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La úvea es la parte del ojo formada por el iris, el cuerpo ciliar y la coroides (el tejido sobre el que se encuentra la retina).
El melanoma uveal es un cáncer que se origina en los melanocitos localizados en la úvea, generalmente en la coroides (en el 90% de los casos). Es genética y biológicamente diferente al melanoma cutáneo [1-3].
El melanoma uveal es un cáncer poco frecuente, en Europa se diagnostican aproximadante 4.000 nuevos casos al año [3]. Entre el 20% y el 70% de los pacientes presentan metástasis, que generalmente se descubren años después del tumor ocular. Se desarrollan principalmente en el hígado, y con menos frecuencia en los pulmones o los huesos. El riesgo de desarrollar metástasis varía en función del tamaño del tumor ocular y de las características genéticas. La mitad de los pacientes con enfermedad metastásica mueren en el plazo de un año, y la tasa de supervivencia a los 5 años es menor del 20% [2, 3].
La base del tratamiento del tumor ocular es la radioterapia o la cirugía (que a veces implica la extirpación del ojo) [2, 3]. Los tratamientos que se ofrecen a los pacientes con enfermedad metastásica, —además de la extirpación quirúrgica de las metástasis (que puede realizarse en menos del 10% de los pacientes) y otros tratamientos locales para las metástasis hepáticas (incluida la quimioembolización)—, son los inmunoestimulantes como el pembrolizumab o el ipilimumab, y citotóxicos como la dacarbacina, que se utilizan fuera de indicación, a pesar de que no se ha demostrado que prolonguen la supervivencia [2, 3].
¿Qué hay de nuevo?
La tebentafusp es una proteína de fusión, es decir, un híbrido de diferentes proteínas o partes de proteínas. Una porción de la proteína de fusión tebentafusp forma parte de un receptor de células T (TCR). Los TCR son receptores presentes en la superficie de las células T. Este TCR, en particular, se une a un fragmento de la glicoproteína 100 (o gp100) cuando este fragmento es “presentado” por el antígeno leucocitario humano HLA-A*02:01, que se encuentra en la superficie de ciertas células, incluyendo las células tumorales [1, 3]. La otra porción de tebentafusp es un fragmento de anticuerpo que se une a la proteína CD3, presente en la superficie de las células T [1, 4]. Se afirma que al favorecer el contacto entre las células tumorales (que se unen al TCR) y las células T (que se unen al fragmento de anticuerpo), el tebentafusp activa estos linfocitos, haciendo que liberen citocinas inflamatorias y proteínas citolíticas que ayudan a destruir las células tumorales [1].
El tebentafusp se ha autorizado en la Unión Europea para el tratamiento del melanoma uveal metastásico o inoperable, en pacientes con HLA-A*02:01 positivo. Aproximadamente la mitad de la población de Europa occidental expresa este antígeno [1, 3].
¿El tebentafusp prolonga la supervivencia en esta situación? Y, ¿cuáles son sus efectos adversos?
Seis meses más de vida en un ensayo clínico con resultados dudosos. Se realizó un ensayo clínico aleatorizado no ciego en 378 pacientes con HLA-A*02:01 positivo, de entre 23 y 92 años, con melanoma uveal metastásico, que aún no habían recibido tratamiento farmacológico en esta fase de la enfermedad [1, 5-7]. Recibieron tebentafusp o un tratamiento que eligió el investigador (pembrolizumab en el 82% de los casos, ipilimumab o dacarbacina en el resto de casos). El 8% de los pacientes se habían sometido a cirugía para eliminar las metástasis. No se permitió ningún otro tratamiento local, ni antes ni durante el ensayo clínico [1, 5-7].
Los resultados fueron dudosos debido a varios fallos metodológicos y otras cuestiones: el ensayo no fue cegado; los resultados proceden de un análisis provisional (aunque previsto en el protocolo); los pacientes del grupo tebentafusp tenían mejor pronóstico que los del grupo control (en promedio más jóvenes y con mejor salud general); y el plan de análisis estadístico se modificó en el transcurso del ensayo, con consecuencias que aún son inciertas [1].
Cuando la mitad de los pacientes llevaban al menos 14 meses de seguimiento, la mediana de supervivencia estimada era de 22 meses en el grupo tebentafusp, mientras que en el grupo control era de 16 meses (diferencia estadísticamente significativa), con una tasa de supervivencia a los 12 meses del 73%, frente al 58% [1]. Se obtuvieron resultados similares en un análisis realizado tras un período de seguimiento más largo (mediana de seguimiento de 22 meses).
No se demostró que el tebentafusp mejorara la calidad de vida, en comparación con los demás fármacos [3].
Mayor incidencia de efectos adversos graves. La evaluación de los efectos adversos del tebentafusp en el ensayo clínico comparativo pudo estar sesgada debido a la ausencia de cegamiento.
El 54% de los pacientes del grupo de tebentafusp experimentaron un evento adverso calificado de grave, en contraste con el 34% del grupo control [5]. El 2,4% de los pacientes del grupo de tebentafusp interrumpieron el tratamiento debido a un efecto adverso, versus el 4,5% en el grupo control [5].
Síndrome de liberación de citocinas: es muy frecuente y suele ser grave. El síndrome de liberación de citocinas es un efecto adverso previsible del tebentafusp, dado su mecanismo de acción [5]. Se trata de una reacción inflamatoria sistémica de aparición repentina que se produce cuando un gran número de células inmunitarias se activan y liberan cantidades masivas de citocinas. Las formas más graves provocan fallos en uno o varios órganos, y pueden poner en peligro la vida del paciente [5].
Alrededor del 90% de los pacientes que recibieron tebentafusp desarrollaron el síndrome de liberación de citocinas, cuyos principales síntomas fueron fiebre, hipotensión, escalofríos, náuseas, vómitos y dolor de cabeza [5]. Se consideró grave en aproximadamente el 10% de los pacientes. El 40% de los pacientes recibió fluidos intravenosos de apoyo para el síndrome de liberación de citocinas, mientras que el 24% utilizó un corticosteroide y el 8% oxígeno [5].
Durante todo el programa de evaluación clínica (505 pacientes inscritos en varios ensayos, realizados en diversas situaciones clínicas), dos pacientes desarrollaron un síndrome de liberación de citocinas potencialmente mortal [5].
Reacciones cutáneas agudas. Es de esperar que el tebentafusp tenga efectos adversos de tipo cutáneo, al unirse a la glucoproteína 100 que está en la superficie de los melanocitos localizados en la piel [5].
En el ensayo clínico comparativo, el 91% de los pacientes presentaron al menos una reacción cutánea aguda atribuida al tebentafusp, incluyendo: erupción cutánea, prurito, edema, exfoliación y dermatitis ampollosa [5]. El 11% de los pacientes fueron tratados con un corticosteroide oral o intravenoso para un trastorno cutáneo [1].
Los trastornos de la pigmentación fueron frecuentes: hipopigmentación (28%), hiperpigmentación (12%) y cambios en el color del cabello (20%) [5].
Trastornos cardíacos, hipertensión. Aunque en el ensayo comparativo no se incluyeron pacientes con alto riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, se notificaron trastornos cardíacos en el 15% de los pacientes en el grupo tebentafusp (ninguno de ellos fue grave), en comparación con el 7% en el grupo control (1 caso grave) [1, 5]. La taquicardia fue el trastorno cardíaco que se notificó con más frecuencia (10% frente a 3%). El 3% de los pacientes del grupo de tebentafusp presentó un aumento del intervalo QT de 60 milisegundos o más, mientras que en el grupo control no se observó ningún caso. Este grado de prolongación del QT puede provocar torsades de pointes y arritmias graves [1, 5].
Se notificó hipertensión grave en el 9% de los pacientes del grupo de tebentafusp, frente al 3% en el grupo control [1].
Trastornos neurológicos. Se sabe que en algunos casos los tratamientos con células T provocan trastornos neurológicos graves [5].
En el ensayo clínico comparativo, aproximadamente la mitad de los pacientes en el grupo de tebentafusp presentaron algún trastorno neurológico, en comparación con aproximadamente una cuarta parte de los pacientes en el grupo control, principalmente cefalea (30% frente al 10%), mareos (11% frente a ningún caso) y parestesias (11% frente al 1%) [5].
Elevación de las transaminasas hepáticas. En el ensayo comparativo, se notificó una elevación de las transaminasas hepáticas en el 64% de los pacientes del grupo tebentafusp, en comparación con el 48% en el grupo control. Los aumentos superiores a 5 veces el límite superior de la normalidad también fueron más frecuentes en el grupo de tebentafusp: 10% frente al 2% [5]. Estas elevaciones pueden haber sido consecuencia del efecto antineoplásico de los fármacos sobre las metástasis hepáticas (presentes en el 95% de los pacientes del ensayo) [5].
¿Embriotoxicidad? El riesgo de embriofetotoxicidad no se evaluó en animales, dada la especificidad del tebentafusp para las proteínas humanas [5]. Según la empresa farmacéutica, el elevado peso molecular del tebentafusp implica que es demasiado grande para atravesar la placenta. Sin embargo, los expertos de la FDA no estuvieron de acuerdo, argumentando que los productos biológicos con un mecanismo de acción y un peso molecular similares sí atraviesan la placenta. Además, la proteína gp100 a la que se dirige el tebentafusp está presente en los melanocitos embrionarios en la 7ª semana de gestación, y las células T que expresan CD3 son capaces de activarse en torno a la 12ª semana de gestación [5]. Es lógico suponer que el tebentafusp podría tener efectos adversos en el feto.
El resumen de características del producto europeo (SmPC) recomienda el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos una semana después de suspenderlo [4].
Probable disminución de la actividad de las isoenzimas del citocromo P450. No se han realizado estudios de interacción con el tebentafusp. La liberación de citocinas a veces reduce la actividad de las isoenzimas del citocromo P450 [1]. El riesgo parece mayor durante las primeras 24 horas posteriores a las dosis iniciales de tebentafusp [1].
En la práctica
El melanoma uveal metastásico es una enfermedad grave. Los pacientes afectados tienen una esperanza de vida corta. En esta situación, a pesar de su escasa evaluación, el tebentafusp parece ser una opción para los pacientes con HLA-A*02:01 positivo, siempre que sean capaces de tolerar sus frecuentes y a veces graves efectos adversos, así como los inconvenientes de las infusiones intravenosas semanales.
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