• La EMA ha llegado a la conclusión de que se debería “considerar” el hacer una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento con zonisamida. Su similitud farmacológica con el topiramato, que tiene efectos teratogénicos establecidos, además de los escasos datos disponibles, indican que es necesario ejercer precaución con las mujeres que están o que podrían quedar embarazadas.

La zonisamida (Zonegran u otras marcas), al igual que el topiramato, es un antiepiléptico que inhibe la anhidrasa carbónica [1,2]. El topiramato es teratogénico y fetotóxico: expone al feto a un riesgo, en particular, de microcefalia, restricciones del crecimiento fetal y parto prematuro, y, a largo plazo, de alteraciones del desarrollo psicomotor y trastorno del espectro autista [2,3]. En 2022, el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la EMA analizó los datos sobre el uso de zonisamida durante el embarazo [4].

Asegúrese de que la paciente no esté embarazada e informe a la pareja sobre los riesgos para el feto. Después de este análisis, el PRAC recomendó modificar el resumen de las características del producto (RCP) de los productos que contienen zonisamida: se estipuló que “se debería considerar el hacer una prueba de embarazo” antes de iniciar el tratamiento, y que “en humanos, se desconoce el riesgo de malformaciones congénitas graves y de alteraciones del desarrollo neurológico”. Hasta ese momento, los RCP mencionaban “un aumento en la proporción de bebés nacidos con bajo peso (…), prematuros o pequeños para la edad gestacional”. También se añadió a los RCP la necesidad de informar a las mujeres que pudieran quedar embarazadas sobre el posible riesgo para el feto, así como también que se debería aconsejar a la mujer que está embarazada o cree que podría estarlo que “contacte a su médico inmediatamente”. El RCP y el prospecto de la marca Zonegran fueron modificados para incluir esta información [1,4].

Los siguientes fragmentos ya estaban en los RCP de los productos que contienen zonisamida y no han sido modificados: la zonisamida “no debe ser utilizada” por mujeres que podrían quedar embarazadas y que no estén usando anticonceptivos eficaces “a menos que sea claramente necesario”. Se deben usar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta un mes después de interrumpirlo, es decir, hasta que se elimina a la zonisamida del organismo [1,4].

Datos en animales y humanos que indican que se debe ejercer precaución. Según nuestra revisión bibliográfica, los estudios de zonisamida en diferentes especies animales han revelado malformaciones esqueléticas, retraso de la osificación, disminución del peso fetal y malformaciones cardiovasculares (comunicación interventricular). Con concentraciones plasmáticas de zonisamida inferiores o cercanas a los niveles terapéuticos para humanos se observó muerte embrionaria y fetal en monos [5-7].

Los datos relacionados con la exposición de mujeres embarazadas a la zonisamida son escasos. En un registro de EE UU, se observó un peso más bajo para la edad gestacional, con mayor frecuencia entre los bebés expuestos a la zonisamida (12%) que entre los expuestos a otro antiepiléptico, la lamotrigina (7%), así como menor tamaño al nacer. Los pocos estudios disponibles, que se basan en un número reducido de casos, notificaron abortos espontáneos y tasas de “malformaciones congénitas graves” que iban del 0,9% al 13% entre los 257 bebés expuestos en el útero solo a zonisamida, incluyendo un caso de anencefalia, uno de hernia inguinal y un onfalocele (una malformación de la pared abdominal) [5-7].

El informe de la evaluación del PRAC —que le solicitamos a la EMA— menciona que la empresa recibió 140 notificaciones de exposición a la zonisamida durante el embarazo, y los eventos más frecuentes fueron los siguientes: 26 abortos espontáneos, 10 abortos terapéuticos, 6 casos de restricción del crecimiento fetal, 4 malformaciones del tabique interauricular, 4 malformaciones del tabique interventricular, 4 casos de hipospadias, 3 de espina bífida y 3 de hidrocefalia. El informe menciona en particular que, en 2 casos de espina bífida, el feto también había sido expuesto al ácido valproico o a uno de sus derivados [8].

Además, los fetos expuestos y, después, los recién nacidos se exponen a todo el perfil de efectos adversos de la zonisamida, incluyendo en particular un riesgo previsible de acidosis metabólica [2]. Aún no se han estudiado las consecuencias a largo plazo de la exposición en el útero a la zonisamida sobre el desarrollo infantil [2,8].

En la práctica, algunos factores indican que es necesario ejercer extrema precaución cuando se considera usar zonisamida para tratar a una mujer que podría quedar embarazada, a saber: un mecanismo de acción similar al del topiramato, un teratogénico conocido; los datos obtenidos en estudios con animales; y el bajo peso al nacer y la restricción del crecimiento fetal, tal como sucede con el topiramato. Hasta que se pruebe lo contrario, es prudente considerar que la zonisamida es tan peligrosa como el topiramato.