Más de 10 millones de adultos de 50 años o más padecen osteoporosis, la enfermedad ósea más frecuente en EE UU [1]. La osteoporosis se produce cuando disminuye la masa ósea y la densidad mineral ósea [2]. La consiguiente disminución de la fuerza ósea puede aumentar el riesgo de fracturas, provocando dolor, discapacidad y un mayor riesgo de muerte, por ejemplo, tras fracturas de cadera. Aunque la osteoporosis se puede desarrollar a cualquier edad, las mujeres posmenopáusicas corren un riesgo especial.

En 2019, la FDA aprobó romosozumab (Evenity), como inyección subcutánea (bajo la piel) para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas (como las que tienen antecedentes de fracturas osteoporóticas) y en las que no han funcionado otras terapias contra la osteoporosis [3]. Romosozumab es un anticuerpo monoclonal y pertenece a una nueva clase de principios activos contra la osteoporosis. Este medicamento tiene un doble efecto en la prevención de fracturas: evita la resorción (disolución) del hueso y también estimula la formación de hueso nuevo. Romosozumab se administra en una dosis total de 210 miligramos una vez al mes durante 12 meses por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. Dado que el efecto formador de hueso del medicamento disminuye al cabo de un año, éste no debe tomarse durante más de 12 meses. Los pacientes también deben mantener una suplementación adecuada de calcio y vitamina D durante todo el tratamiento.

El romosozumab se asocia a varios eventos adversos graves, de los cuales los más preocupantes son el aumento del riesgo de infarto de miocardio (ataque cardíaco), accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular, por lo que tiene una advertencia en recuadro (la advertencia de seguridad más fuerte que puede exigir la FDA), y los pacientes que hayan sufrido un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular en el último año no deben tomarlo [4]. Este riesgo añadido es especialmente preocupante porque muchos de los pacientes con más probabilidades de considerar la posibilidad de tomar romosozumab ya presentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Si un paciente sufre un infarto de miocardio o un ictus durante el tratamiento, debe interrumpir el uso de romosozumab.

El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen (Public Citizen’s Health Research Group) instó encarecidamente a la FDA a que no aprobara el romosozumab [5]. Clasificamos este medicamento como “No usar” porque sus riesgos significativos superan sus beneficios, y porque los datos a largo plazo sobre su seguridad aún no están disponibles.

Evidencia sobre la eficacia de romosozumab
La aprobación de romosozumab se basó en dos ensayos que reclutaron a mujeres posmenopáusicas con osteoporosis de edades comprendidas entre 55 y 90 años [6]. Menos del 2% de los sujetos de ambos ensayos se inscribieron en EE UU. El primero de estos ensayos era controlado con placebo e incluyó a 7.180 sujetos (con una edad promedio de 71 años) quienes recibieron una inyección mensual de romosozumab o un placebo durante los primeros 12 meses del ensayo. Durante los segundos 12 meses, todos los sujetos recibieron denosumab (Prolia, Xgeva), otro medicamento contra la osteoporosis. Tanto a los 12 como a los 24 meses, los sujetos del grupo de romosozumab tuvieron un aumento significativo de la densidad mineral ósea en comparación con los del grupo placebo. A los 12 meses, quienes recibieron el medicamento también presentaban una incidencia significativamente menor de fracturas clínicas (fracturas no vertebrales y vertebrales sintomáticas) en general, mientras que el riesgo absoluto de fracturas vertebrales se redujo significativamente en un 1,3% a los 12 meses y en un 1,9% a los 24 meses. Es importante señalar que las fracturas vertebrales no son huesos rotos, como se suele decir de las fracturas: más bien, éstas se refieren a vértebras colapsadas que pueden ocurrir con poco o ningún traumatismo como resultado de la osteoporosis. Muchas de estas fracturas no necesariamente producen síntomas [7]. De las fracturas clínicas que se produjeron en sujetos que tomaban romosozumab, el 88% fueron fracturas no vertebrales. Para estas fracturas, la diferencia en las tasas de fractura entre los grupos de pacientes no fue significativa.

El segundo estudio fue controlado con una sustancia activa e incluyó a 4.093 sujetos que fueron aleatorizados para recibir una inyección mensual de romosozumab o una dosis oral semanal de alendronato (Binosto, Fosamax), otro medicamento para la osteoporosis, durante los primeros 12 meses del estudio [8]. Durante los siguientes 12 meses del estudio, todos los sujetos recibieron alendronato. Los sujetos eran algo mayores (edad promedio de 74 años) y también tenían un mayor riesgo de fracturas que los inscritos en el ensayo controlado con placebo. Al igual que en el otro ensayo, los sujetos del grupo de romosozumab presentaron un aumento significativo de la densidad mineral ósea tanto a los 12 como a los 24 meses de seguimiento. Éstos también tuvieron una incidencia significativamente menor de fracturas clínicas en comparación con los que tomaron alendronato. Los sujetos del grupo de sólo alendronato tuvieron una incidencia significativamente mayor de cualquier fractura vertebral (8,0%), en comparación con los que habían recibido romosozumab durante los 12 primeros meses (4,1%). Y, a diferencia de los resultados del ensayo controlado con placebo, los sujetos que recibieron romosozumab también tuvieron un menor riesgo de fracturas no vertebrales (8,7%) en comparación con los sujetos del grupo de alendronato (10,6%).

Preocupaciones graves sobre la seguridad de romosozumab
En ambos ensayos, los eventos adversos más frecuentes asociados a romosozumab fueron dolores articulares (artralgia) y cefaleas [9]. Sin embargo, otros eventos adversos graves también se produjeron con mayor frecuencia con el uso de romosozumab, tales como reacciones de hipersensibilidad, tipo angioedema (hinchazón de los labios u otras partes de la cara o la boca que puede dificultar la respiración) e hipocalcemia (niveles bajos de calcio en sangre) [10]. La osteonecrosis (muerte del hueso) de la mandíbula es otro evento adverso menos frecuente que puede producirse en pacientes que utilizan medicamentos para la osteoporosis, incluido romosozumab. En ambos ensayos, tres sujetos de los grupos de romosozumab y un sujeto del grupo de alendronato desarrollaron osteonecrosis de la mandíbula. Romosozumab también puede aumentar el riesgo de fracturas femorales (hueso del muslo) con traumatismos mínimos o inexistentes, denominadas fracturas atípicas porque se asocian a un dolor inusual.

Lo que más preocupa del romosozumab es su mayor riesgo cardiovascular [11]. Aunque entre los grupos en el ensayo controlado con placebo no se observaron diferencias, en el ensayo controlado con alendronato, el riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares, como infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular, fue casi el doble en los sujetos tratados con romosozumab (2,0%) en comparación con los que habían recibido alendronato (1,1%). Los episodios cardiovasculares se produjeron en pacientes con y sin antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular [12].

En un ensayo más pequeño controlado con placebo se observaron riesgos cardiovasculares similares entre los hombres con osteoporosis [13]. Además, un análisis de los eventos adversos notificados al Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA en el año posterior a la aprobación de romosozumab halló más notificaciones de eventos adversos cardiovasculares de los esperados [14]. Un análisis similar de las notificaciones voluntarias de eventos adversos en la base de datos japonesa de notificación de eventos adversos hasta mayo de 2021 mostró resultados comparables [15].

Qué hacer
Si usted es una mujer posmenopáusica con alto riesgo de fracturas, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen (Public Citizen’s Health Research Group) le recomienda “No usar” romosozumab porque sus beneficios limitados no compensan los graves riesgos cardiovasculares asociados con él.

Los bifosfonatos orales, como el alendronato o el risedronato (Actonel, Atelvia) están aprobados por la FDA para reducir el riesgo de fracturas óseas en mujeres posmenopáusicas [16]. Sin embargo, designamos a los bifosfonatos como medicamentos de “Uso Limitado” debido a los graves eventos adversos asociados a ellos, como las fracturas atípicas de fémur y recomendamos que su uso se limite a pacientes con alto riesgo de fracturas. Además, no recomendamos el uso continuado de bifosfonatos durante más de cinco años para minimizar el riesgo de eventos adversos [17]. Si padece osteoporosis y tiene un riesgo elevado de fracturas, hable con su médico sobre los tratamientos más adecuados para usted.