Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Incidencia alta de hiperpotasemia y escasos beneficios renales
Nada nuevo
En dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en aproximadamente 13.000 pacientes con diabetes tipo 2 y con albuminuria y enfermedad renal crónica de diferente gravedad, se observó que añadir finerenona a un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o a un bloqueante del receptor de la angiotensina II (BRA) no redujo la mortalidad ni el riesgo de progresión a insuficiencia renal terminal. En un ensayo clínico en el que la mayoría de los pacientes presentaban albuminuria grave, la finerenona redujo el riesgo de un descenso mantenido de la tasa de filtrado glomerular, que ocurrió en aproximadamente un 17% de los pacientes, versus el 20% en el grupo placebo. Sin embargo, ya que no se la comparó con una gliflozina, es imposible determinar si este efecto constituye un avance terapéutico. En un ensayo clínico en el que la mayoría de los pacientes presentaban albuminuria moderada, la finerenona redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (aproximadamente un 3,2% de los pacientes versus el 4,4%), sin beneficios para el empeoramiento de la función renal. La finerenona causa hiperpotasemia frecuentemente, conlleva un riesgo de hipotensión y de insuficiencia renal aguda, e interactúa con muchos medicamentos. En resumen, no se ha demostrado que la finerenona represente un avance sobre otros medicamentos disponibles para tratar a pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.
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Posteriormente, la dosis diaria se ajusta (10 mg o 20 mg máximo una vez al día) según la tasa de filtrado glomerular y la concentración sérica de potasio. Se debe interrumpir el tratamiento si la tasa de filtrado glomerular es menor a 25 ml/min/1,73 m2.
Comparar antes de decidir
Breve resumen de la enfermedad renal crónica en pacientes con diabetes tipo 2
Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un riesgo de padecer macroangiopatía, que ocasiona episodios cardiovasculares, y microangiopatía, que afecta los capilares, como los que conforman los glomérulos renales, lo que puede provocar insuficiencia renal [1].
En los pacientes diabéticos, la enfermedad renal crónica se define como la excreción urinaria de albúmina alta y/o la tasa de filtrado glomerular baja [2]. La primera señal detectable de la enfermedad renal crónica es el aumento de la presencia de albúmina en la orina. La albuminuria se considera moderada cuando el cociente albúmina/creatinina en orina es de entre 30 mg/g y 300 mg/g, y grave cuando este cociente supera los 300 mg/g [1,2]. Mientras más alta la albuminuria, más rápidamente se deteriora el filtrado glomerular, que en algunos casos evoluciona a insuficiencia renal terminal en pocos años y hace necesario dializarse o recibir un trasplante renal. Sin embargo, incluso frente a la presencia de albuminuria, los episodios cardiovasculares mortales ocurren con mucha más frecuencia en pacientes con diabetes que en los que padecen insuficiencia renal terminal [1,2].
Los medicamentos de referencia son un inhibidor de la ECA o un BRA. El pilar del tratamiento para prevenir o retrasar las complicaciones clínicas de la diabetes tipo 2 consiste en medidas dietéticas y actividad física, y la corrección de cualquier otro factor de riesgo cardiovascular, sin importar si padecen enfermedad renal crónica o no [2]. Si se considera usar hipoglucemiantes, la metformina es la primera elección [3].
Si el paciente tiene enfermedad renal crónica con albuminuria e hipertensión, los tratamientos de primera línea para disminuir el riesgo de evolución a insuficiencia renal terminal son un inhibidor de la ECA o un BRA, como el irbesartán o el losartán. En algunos casos, también se los ofrece si no padecen hipertensión [1,2,4]. No se ha demostrado que los inhibidores de la ECA tengan una eficacia superior a los BRA, ni viceversa. Los inhibidores de la ECA y los BRA no se deberían combinar, debido a que aumentarían el riesgo de lesión renal aguda [1,2]. Ambos pueden causar hiperpotasemia, insuficiencia renal (sobre todo cuando se combinan con otros medicamentos que conllevan este riesgo), angioedema y trastornos cutáneos. La tos ocurre con más frecuencia con los inhibidores de la ECA que con los BRA [1]. En un metaanálisis de ensayos clínicos que evaluaron a los BRA, se observó un aumento de la incidencia de cáncer [5].
Dapagliflozina: es una opción, siempre que se tome en cuenta el riesgo de efectos adversos graves. Tres ensayos clínicos aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo evaluaron el riesgo de añadir una gliflozina (inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2) a un hipoglucemiante, por lo general metformina, para tratar a pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica. En el ensayo clínico que evaluó la dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal de moderada a grave, tras una mediana de seguimiento de 2,4 años, la mortalidad por todas las causas fue más baja con la dapagliflozina: 4,7% versus el 6,8%. Al parecer, esta diferencia estadísticamente significativa se debe en parte a que hubo menos muertes por causas que no eran renales ni cardiovasculares. La incidencia de insuficiencia renal terminal fue menor en el grupo dapagliflozina: 5,1% versus el 7,5%. Los resultados de los ensayos clínicos que evaluaron otras gliflozinas son menos concluyentes [3,6]. Estos beneficios se deben sopesar contra los efectos adversos —en ocasiones, graves— de las gliflozinas, en particular de: infecciones genitales y de las vías urinarias, fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier), insuficiencia renal, cetoacidosis diabética y aumento del riesgo de amputaciones [3,6].
¿Qué hay de nuevo?
Un antagonista del receptor de la aldosterona
La finerenona es un antagonista “selectivo” del receptor de la aldosterona (también llamado receptor de mineralocorticoides) similar a la espironolactona y la eplerenona. A diferencia de esas dos, se afirma que la finerenona no tiene efectos antiandrógenos. El bloqueo de los receptores de la aldosterona produce efectos como la atenuación de ciertas reacciones inflamatorias en los riñones y la aparición de fibrosis renal: se cree que estos dos mecanismos contribuyen a la lesión del órgano que se observa en la enfermedad renal crónica asociada a la diabetes [7]. Este mecanismo de acción no es nuevo, y con la espironolactona y la eplerenona se han descrito efectos similares que afectan al corazón, de ahí su uso para la insuficiencia cardíaca (a) [7,8].
En la UE, también se ha autorizado el uso de finerenona para tratar a pacientes con enfermedad renal crónica y albuminuria asociada a la diabetes tipo 2 [9].
¿Reduce la finerenona la mortalidad, la incidencia de episodios cardiovasculares o de insuficiencia renal terminal al tratar este problema? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz?
No redujo la mortalidad ni las complicaciones graves de la enfermedad renal crónica
Nuestra búsqueda bibliográfica no identificó ensayos clínicos que hicieran una comparación directa de la finerenona con una gliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.
Los datos de las evaluaciones clínicas de la finerenona para tratar este problema provienen principalmente de dos ensayos clínicos aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo que tuvieron protocolos similares. Incluyeron a adultos (mediana de edad de aproximadamente 65 años) con diabetes tipo 2 [4,7,10-13].
En el momento de inscribirse, la diabetes se había diagnosticado 15 años antes en promedio; casi todos tenían hipertensión, y aproximadamente un 45% tenía antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Casi todos los pacientes tomaban un inhibidor de la ECA o un BRA, y menos del 10% tomaba una gliflozina. Dependiendo del ensayo clínico, entre el 44% y el 69% de los pacientes tomaba una biguanida, como la metformina [4,7,10-13].
Pacientes con enfermedad renal crónica “avanzada”: incidencia levemente menor de descenso mantenido del filtrado glomerular y de episodios cardiovasculares, sin disminución demostrada de la mortalidad o de la insuficiencia renal terminal. El ensayo clínico “Fidelio-DKD” incluyó a 5.734 pacientes con enfermedad renal crónica “avanzada”: el 86% tenía una tasa de filtrado glomerular de entre 25 ml/min/1,73 m2 y 60 ml/min/1,73 m2 (y, en la mitad de los pacientes, menor a 45 ml/min/1,73 m2), y el 88% presentaba albuminuria grave (más de 300 mg/g) [4,7,10].
Cuando se había dado seguimiento a la mitad de los pacientes durante al menos 2,6 años, el 7,7% de los pacientes en el grupo finerenona había muerto, versus el 8,6% en el grupo placebo (diferencia estadísticamente insignificante) [4,7,10].
El criterio principal de valoración fue el intervalo hasta la aparición de uno de los siguientes eventos renales: insuficiencia renal terminal (definida como el comienzo de la diálisis, un trasplante renal o una tasa de filtrado glomerular estimada menor a 15 ml/min/1,73 m2), un descenso mantenido de la tasa de filtrado glomerular de al menos un 40% respecto de la inicial, o la muerte por causas renales [4,7,10]. Ocurrió uno de estos eventos en el 17,8% de los pacientes en el grupo finerenona, versus el 21,1% en el grupo placebo (p=0,0014). La diferencia se debe principalmente a la menor incidencia del descenso mantenido de la tasa de filtrado glomerular en al menos un 40%: se notificó en aproximadamente un 17% de los pacientes en el grupo finerenona, versus el 20% (p=0,0009). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la incidencia de los demás eventos [4,7,10]. Uno de los criterios secundarios de valoración fue el intervalo hasta la aparición de uno de estos cuatro episodios cardiovasculares: muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio sin desenlace mortal, ictus sin desenlace mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca [4,7,10]. Ocurrió uno de estos episodios en el 13% de los pacientes en el grupo finerenona, versus el 14,8% en el grupo placebo (p=0,0339; diferencia estadísticamente significativa según el protocolo), sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para cada uno de estos eventos por separado [4,7,10].
Pacientes con enfermedad renal crónica “temprana”: no se demostró una disminución de la mortalidad cardiovascular ni de las complicaciones renales. El ensayo clínico “Figaro-DKD” incluyó a 7.437 pacientes con enfermedad renal crónica “temprana”: el 62% de los pacientes tenía una tasa de filtrado glomerular mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2 (el 21% tenía una tasa de entre 45 ml/min/1,73 m2 y 60 ml/min/1,73 m2), y aproximadamente la mitad de los pacientes presentaba albuminuria moderada (entre 30 mg/g y 300 mg/g) [11-13]. Cuando se había dado seguimiento a la mitad de los pacientes durante al menos 3,4 años, el 9% de los pacientes en el grupo finerenona había muerto, versus el 10,1% en el grupo placebo (diferencia estadísticamente insignificante) [12,13].
Se notificó un episodio cardiovascular (el criterio principal de valoración, usando la misma definición que el ensayo clínico Fidelio-DKD) en el 12,4% de los pacientes en el grupo finerenona, versus el 14,2% en el grupo placebo (diferencia estadísticamente significativa). La diferencia se debe a una incidencia menor de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (3,2% versus 4,4%; p=0,0043), sin una disminución demostrada de la incidencia de muerte cardiovascular, infarto del miocardio o ictus [11-13].
En este ensayo clínico, el intervalo hasta el primer evento renal (usando la misma definición que el ensayo clínico Fidelio-DKD) fue un criterio de valoración secundario. Ocurrió uno de estos eventos en el 9,5% de los pacientes en el grupo finerenona, versus el 10,8% en el grupo placebo (diferencia estadísticamente insignificante). La insuficiencia renal terminal ocurrió en el 1,2% de los pacientes en el grupo finerenona, versus el 1,7% en el grupo placebo (diferencia estadísticamente insignificante) [11-13].
Un análisis combinado de los dos ensayos clínicos no descubrió diferencias estadísticamente significativas entre los grupos respecto a la mortalidad cardiovascular o la mortalidad por todas las causas [12].
¿Cuáles son sus daños?
Controlar la hiperpotasemia
Dado que la finerenona es similar a la espironolactona y la eplerenona, se puede prever que sus efectos adversos incluyan, en particular: hiperpotasemia y sus consecuencias cardíacas; hemorragia digestiva alta; y los efectos que son frecuentes con todos los diuréticos (hipotensión, hiponatremia, deshidratación e insuficiencia renal) [14].
En el informe de evaluación que hizo público, la EMA analizó los efectos adversos de la finerenona usando los datos combinados de los estudios Fidelio-DKD y Figaro-DKD [12].
Incidencia alta de hiperpotasemia. En ambos ensayos clínicos, la hiperpotasemia ocurrió con más frecuencia en los grupos finerenona: se registró en aproximadamente un 14% de los pacientes, versus el 7% en los grupos placebo.
Como se preveía, la incidencia de hiperpotasemia fue inversamente proporcional a la tasa de filtrado glomerular inicial. Se consideró grave en el 1,1% versus el 0,2% de los pacientes, respectivamente [2].
Se notificó hiponatremia en el 1,3% de los pacientes en los grupos finerenona, versus el 0,7% en los grupos placebo [15].
Hiperuricemia. Se notificó hiperuricemia en el 4,5% de los pacientes en los grupos finerenona, versus el 3,4% en los grupos placebo, sin diferencia en la incidencia de crisis de gota o de cálculos renales [12].
Hipotensión. Se notificó hipotensión en el 4,2% de los pacientes en los grupos finerenona, versus el 2,5% en los grupos placebo. También fueron más frecuentes los mareos en los grupos finerenona (5,3% versus 4,6%), sin diferencia en la incidencia de síncope o de caídas [12].
Insuficiencia renal aguda. Se notificó insuficiencia renal aguda en el 14,3% de los pacientes en los grupos finerenona, versus el 12,8% en los grupos placebo [12].
¿Interacciones farmacológicas?
Múltiples interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
La finerenona es metabolizada principalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y, en menor medida, por CYP2C8 [7]. Por lo tanto, es posible que ocurran numerosas interacciones farmacocinéticas, que en particular pueden aumentar el riesgo de efectos adversos cuando se usa finerenona simultáneamente con un inhibidor de CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, claritromicina, ritonavir, jugo de pomelo, etc.) y disminuir su eficacia con inductores de esas enzimas (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan, etc.) [9].
También se pueden prever interacciones farmacodinámicas, con un aumento del riesgo de hiperpotasemia cuando se usa finerenona con sales de potasio u otros medicamentos que aumenten los niveles séricos de potasio, como la trimetoprima (un antibiótico), un inhibidor de la ECA, un BRA o un antiinflamatorio no esteroide. El riesgo de hipotensión aumenta cuando se usa finerenona al mismo tiempo que otros medicamentos que bajan la tensión arterial [9,14].
¿Y si la paciente está embarazada?
Como precaución, evitar su uso
En estudios de la finerenona con animales, se demostró su toxicidad embriofetal en dosis que son tóxicas para la madre, que provocaron en particular la reducción del peso fetal y el retraso de la dosificación [7,9]. En las hembras, se observó una disminución de la fertilidad [9].
No se dispone de datos sobre el uso de finerenona en mujeres embarazadas [9]. Los diuréticos como la espironolactona pueden provocar desequilibrios de los fluidos y los electrolitos, y reducir la perfusión placentaria, lo que puede dañar al feto [14]. En vista de tantas incertidumbres, es prudente evitar el uso de finerenona durante el embarazo y recomendar que las mujeres que pudieran quedar embarazadas utilicen anticonceptivos.
En la práctica
La eficacia demostrada es insuficiente
Para los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica con albuminuria, dos ensayos clínicos en aproximadamente 13.000 pacientes no demostraron que añadir finerenona al tratamiento con un inhibidor de la ECA o un BRA reduzca la mortalidad cardiovascular o la mortalidad por todas las causas. Para los pacientes con albuminuria grave, la finerenona parece reducir el empeoramiento de la tasa de filtrado glomerular, pero no se demostró que reduzca la incidencia de enfermedad renal terminal. Es imposible determinar si este efecto representa un avance real para los pacientes, ya que no se comparó a la finerenona con una gliflozina. En los pacientes cuya tasa de filtrado glomerular no estaba tan deteriorada en general y cuya albuminuria era menos grave, la finerenona provocó una disminución modesta del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, sin efectos demostrados sobre la función renal. Estos beneficios se deben sopesar con el riesgo de hiperpotasemia (frecuente) y de hipotensión, así como con las numerosas interacciones farmacológicas que exacerban estos riesgos.
En la práctica, la finerenona no ofrece ventajas terapéuticas reales sobre otros medicamentos disponibles para tratar a pacientes con enfermedad renal crónica y albuminuria asociada a la diabetes.
Notas
Revisión producida por el equipo editorial de Prescrire de manera colectiva: sin conflictos de interés
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en el monitoreo prospectivo continuo, en la biblioteca de Prescrire, de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB). También consultamos sistemáticamente el recurso de farmacología clínica Martindale: The Complete Drug Reference y los sitios en línea de la EMA y de la FDA de EE UU, hasta el 8 de abril de 2024.
También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 9 de 2024), Medline (1950-semana 4 de febrero de 2024), la biblioteca Cochrane (CDSR 2024, número 3; Central 2024, número 2) y Reprotox; los sitios en línea Kdigo, Kdoqi y NICE, y el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov, hasta el 4 de marzo de 2024.
Esta revisión bibliográfica se preparó usando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Bayer Healthcare no nos proveyó documentación sobre su producto.
Referencias