Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Es posible que alargue la supervivencia, pero la magnitud del efecto es incierta y acarrea numerosos efectos adversos graves
Se reserva la valoración
Los datos de las evaluaciones de la combinación de azacitidina + ivosidenib como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide aguda con una mutación IDH1 se basan en un único ensayo clínico versus azacitidina + placebo que tuvo varias fallas metodológicas que debilitan sus resultados. Según este ensayo clínico, es posible que añadir ivosidenib alargue la supervivencia, pero la dimensión de tal efecto es incierta. El ivosidenib expone a los pacientes a un riesgo de padecer efectos adversos graves y, en ocasiones, mortales, sobre todo prolongación del intervalo QT, síndrome de diferenciación, hemorragias, síndrome de Guillain-Barré y hepatotoxicidad. También es posible que interactúe con muchos medicamentos. Estos factores afectan considerablemente la calidad de vida de los pacientes que ya están delicados. A mediados de 2024, el balance riesgo-beneficio del ivosidenib para tratar este problema era incierto. Se debería continuar su evaluación y, en particular, debería incluir un ensayo clínico aleatorizado comparativo versus azacitidina + venetoclax.
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Breve resumen de la leucemia mieloide aguda
La leucemia mieloide aguda se caracteriza por la proliferación anormal de las células mieloides inmaduras. La mediana de la edad en la que se diagnostica es de 67 años. Solo un 10% a un 20% de los pacientes siguen con vida después de cinco años. Las células tumorales de aproximadamente un 6% a un 10% de los pacientes albergan una mutación en el gen IDH1, que codifica la enzima isocitrato deshidrogenasa-1. Al parecer, la enzima mutada participa en el bloqueo de la diferenciación celular y en la transformación de células sanas en células neoplásicas [1].
Cuando la quimioterapia citotóxica en dosis altas no es apropiada, la azacitidina es una opción. Para los pacientes con leucemia mieloide aguda, el tratamiento de primera línea habitual es la quimioterapia citotóxica en dosis altas. Sin embargo, no siempre es una opción apropiada, ya que los efectos adversos suelen ser difíciles de tolerar, sobre todo para los pacientes de 75 años o mayores, o para los que tienen una condición física mala [2].
Para esos pacientes, el citotóxico azacitidina es una opción. Los principales efectos adversos de la azacitidina incluyen trastornos hematológicos, infecciones, trastornos gastrointestinales, pericarditis y fascitis necrosante. En un ensayo clínico aleatorizado y de doble ciego en 431 adultos, la combinación de azacitidina + venetoclax (un antineoplásico que inhibe a BCL-2, una proteína que suelen sobreexpresar las células leucémicas) alargó la mediana de la supervivencia aproximadamente cinco meses en comparación con la combinación de azacitidina + placebo (15 meses versus 10 meses). Sin embargo, dado que la combinación de azacitidina + venetoclax también aumenta la incidencia de efectos adversos graves, en particular de neutropenia febril e infecciones, sigue siendo difícil elegir el tratamiento para los pacientes que están delicados [2].
¿Qué hay de nuevo?
Un inhibidor de la IHD1 mutada
El ivosidenib inhibe a la forma mutada más frecuente de la enzima IDH1. Sin embargo, no se ha demostrado que la inhibición de esta enzima inducida por el ivosidenib se correlacione con un efecto antineoplásico [1,3]. En otras palabras, aún no se ha esclarecido el mecanismo que subyace tras la acción antineoplásica del ivosidenib.
En la Unión Europea, se ha autorizado al ivosidenib, en combinación con azacitidina, como tratamiento de primera línea para pacientes adultos con leucemia mieloide aguda y con una mutación IDH1 para quienes la quimioterapia citotóxica en dosis altas no es apropiada.
¿Es eficaz?
Las debilidades metodológicas del único ensayo clínico disponible ponen en duda los resultados
Debido a su desarrollo simultáneo, no se ha comparado a la combinación de azacitidina + ivosidenib con la combinación de azacitidina + venetoclax.
Un único ensayo clínico comparativo. Los datos de las evaluaciones clínicas del ivosidenib como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide aguda se obtuvieron principalmente en un ensayo clínico comparativo, aleatorizado y de doble ciego en 146 adultos. Este ensayo clínico comparó a la azacitidina + ivosidenib con azacitidina + placebo. Los pacientes tenían entre 45 y 94 años (mediana de edad de 76 años). Las células tumorales de casi todos los pacientes albergaban una mutación IDH1. Los pacientes no eran aptos para recibir quimioterapia citotóxica en dosis altas, por lo general porque tenían 75 años o más (56% de los casos) o porque su condición física era mala (34%) [1,2,4,5].
Varias fallas metodológicas que debilitan los resultados. Este ensayo clínico tuvo varias fallas metodológicas que debilitan sus resultados, principalmente en lo que respecta al criterio principal de valoración y a la finalización anticipada del ensayo clínico [1,6,7].
Por ejemplo, el criterio principal de valoración en el protocolo original era la supervivencia global. Después de haber inscrito a aproximadamente un 80% de los pacientes, se cambió por la supervivencia sin eventos, es decir, el intervalo hasta el primer evento relacionado con la enfermedad (definido como muerte, empeoramiento del cáncer o no lograr una respuesta completa para la semana 24). Sin embargo, no se ha demostrado que este criterio de valoración se correlacione con la supervivencia global en los pacientes con leucemia mieloide aguda. Además, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA (Committee for Medicinal Products for Human Use o CHMP) no lo consideró un criterio de valoración apropiado [1,6,7].
Asimismo, el ensayo clínico se interrumpió abruptamente cuando un análisis que no había sido planeado en el protocolo mostró que habían ocurrido más muertes en el grupo placebo que en el grupo ivosidenib [1,6].
Es posible que aumente la supervivencia varios meses. Cuando se había dado seguimiento a la mitad de los pacientes durante al menos 15 meses, la mediana de la supervivencia estimada en el grupo azacitidina + ivosidenib fue de 24 meses (intervalo de confianza del 95% [IC95] 11-34 meses), versus 8 meses (IC95 4-11 meses) en el grupo azacitidina + placebo. Esta diferencia fue estadísticamente significativa. Pero la mediana de la supervivencia estimada en el grupo ivosidenib es muy incierta porque el análisis se realizó mucho antes de que se hubiera alcanzado la mediana de la supervivencia en el grupo ivosidenib, como se corroboró con el intervalo de confianza amplio [1].
Cuando se había dado seguimiento a la mitad de los pacientes durante al menos 12 meses, el 64% de los pacientes en el grupo ivosidenib había padecido un evento relacionado con la enfermedad, versus el 84% en el grupo placebo. Se reportó una respuesta completa en el 47% versus el 15% de los pacientes. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas [1,4,5].
¿Cuáles son sus daños?
Prolongación del intervalo QT, síndrome de diferenciación, hemorragias, etc.
En estudios con animales, el ivosidenib provocó los siguientes: trastornos hepáticos, incluyendo hepatomegalia y necrosis; trastornos gastrointestinales, incluyendo vómitos, diarrea y hemorragias; trastornos de la tiroides, incluyendo hipertrofia; trastornos renales, incluyendo necrosis; trastornos hematológicos, incluyendo linfocitopenia y anemia; y prolongación del intervalo QT [1]. Los efectos adversos del ivosidenib se han evaluado en pacientes con leucemia mieloide aguda que estaban recibiendo el tratamiento de primera línea, y también en monoterapia o en combinación con diferentes citotóxicos para tratar otros problemas, como el colangiocarcinoma (un raro cáncer de las vías biliares). Todos estos datos son útiles para identificar los efectos adversos del medicamento [1].
En el ensayo clínico en 146 pacientes con leucemia mieloide aguda, se reportaron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento en el 23% de los pacientes en el grupo azacitidina + ivosidenib, versus el 12% en el grupo azacitidina + placebo. Se reportó la interrupción del tratamiento debido a efectos adversos en el 4,2% de los pacientes en el grupo ivosidenib, versus el 2,7% en el grupo placebo. Y se redujo la dosis debido a un efecto adverso en el 14% versus el 8% de los pacientes [1].
Un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo evaluó al ivosidenib en monoterapia en 187 pacientes con colangiocarcinoma avanzado o metastásico. Se reportaron eventos adversos graves en el 35% de los pacientes en el grupo ivosidenib, versus el 24% en el grupo placebo [1].
Prolongación del intervalo QT. La prolongación del intervalo QT es un factor de riesgo para torsade de pointes, una arritmia grave. En el ensayo clínico en 146 pacientes con leucemia mieloide aguda, el 20% de los pacientes en el grupo ivosidenib padeció prolongación del intervalo QT, versus el 7% en el grupo placebo. En otro ensayo clínico en 265 pacientes, los investigadores atribuyeron un caso de fibrilación ventricular al ivosidenib [1,8,9].
En el ensayo clínico en pacientes con colangiocarcinoma, se reportó prolongación del intervalo QT en el 10% de los pacientes en el grupo ivosidenib, versus el 3% en el grupo placebo [1].
Síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación puede ser mortal. Se atribuye principalmente a la diferenciación de las células mieloides inmaduras y a la producción de citosinas de esas células. Se asocia al uso de ciertos medicamentos para tratar la leucemia mieloide aguda. Se presenta particularmente como fiebre, disnea, derrame pleural y pericárdico, edema pulmonar y periférico, exantema e insuficiencia renal [3,10,11].
En el ensayo clínico en 146 pacientes con leucemia mieloide aguda, el síndrome de diferenciación ocurrió en el 14% de los pacientes en el grupo ivosidenib, versus el 8% en el grupo placebo. Se consideró grave en el 8,5% versus el 1,4% de los pacientes. En este ensayo clínico, ninguno de los casos de síndrome de diferenciación fue mortal [1].
Trastornos hematológicos, hemorragias. En el ensayo clínico en 146 pacientes con leucemia mieloide aguda, ciertos trastornos hematológicos se reportaron con más frecuencia en el grupo ivosidenib que en el grupo placebo, a saber: trombocitopenia (28% versus 21%), neutropenia (28% versus 16%) y leucocitosis (11% versus 1,4%). En el grupo ivosidenib, el 42% de los pacientes padecieron hemorragias, versus el 31% en el grupo placebo, incluyendo dos casos mortales de hemorragia intracraneal versus ninguno [1].
Durante la evaluación del ivosidenib para el colangiocarcinoma, se reportaron cuatro casos de hemorragia digestiva en los pacientes que recibieron el medicamento [1,4].
Trastornos neurológicos, incluyendo síndrome de Guillain-Barré. Se han reportado algunos casos de síndrome de Guillain-Barré con el ivosidenib, ya sea en ensayos clínicos para diferentes problemas clínicos o después de que se lo empezara a comercializar en EE UU [1].
En el ensayo clínico en pacientes con colangiocarcinoma, se reportó neuropatía periférica en el 6,5% de los pacientes en el grupo ivosidenib, versus ninguno en el grupo placebo [1].
El síndrome de encefalopatía posterior reversible es un trastorno neurológico grave de aparición súbita que, por lo general, no es mortal. A menudo, se manifiesta como cefalea, alteraciones del estado de conciencia, convulsiones y alteraciones visuales. También se suele presentar hipertensión [10]. En el ensayo clínico en pacientes con leucemia mieloide aguda refractaria o recidivante, se reportó un caso de síndrome de encefalopatía posterior reversible que, según los investigadores, era posible que se relacionara con el ivosidenib [1].
Exantema. En el ensayo clínico en pacientes con colangiocarcinoma, se reportó exantema en el 8% de los pacientes en el grupo ivosidenib, versus ninguno en el grupo placebo [1].
Un estudio retrospectivo evaluó el riesgo de trastornos cutáneos en 169 pacientes con leucemia mieloide aguda que habían recibido ivosidenib o enasidenib (un inhibidor de IDH2 autorizado en EE UU) en monoterapia o en combinación con quimioterapia citotóxica. Los trastornos cutáneos reportados con más frecuencia fueron dermatosis inflamatorias, edema, infecciones cutáneas (incluyendo celulitis infecciosa) y prurito [12,13].
Hepatotoxicidad. En el ensayo clínico en 146 pacientes con leucemia mieloide aguda, el 34% de los pacientes en el grupo ivosidenib tenía enzimas hepáticas elevadas, versus el 21% en el grupo placebo [1].
En el ensayo clínico en pacientes con colangiocarcinoma, se reportó: enzimas hepáticas elevadas en el 11% de los pacientes en el grupo ivosidenib, versus el 5% en el grupo placebo; ascitis en el 23% versus el 15%; y bilirrubina alta en el 11% versus el 7% [1].
También se reportaron casos de enzimas hepáticas elevadas y bilirrubina alta durante la evaluación del olutasidenib, otro inhibidor de la IDH1 mutada (autorizado en EE UU), y un paciente tratado con azacitidina + olutasidenib murió a causa de las complicaciones de una lesión hepática inducida por medicamentos [14].
¿Interacciones farmacológicas?
Muchísimas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
El ivosidenib es un sustrato de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y modifica la actividad de varias proteínas que participan en el metabolismo o el transporte de otros medicamentos. Por lo tanto, las posibilidades de que ocurran interacciones farmacológicas son muy altas [3].
Interacciones con las isoenzimas del citocromo P450. Es posible que el uso simultáneo de ivosidenib con inductores de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, como algunos antiepilépticos o la hierba de San Juan, reduzca los niveles plasmáticos de ivosidenib y disminuya su eficacia. Por otro lado, es probable que el uso simultáneo de inhibidores de esta isoenzima, como antifúngicos, antibióticos macrólidos o jugo de pomelo, aumente los niveles plasmáticos de ivosidenib y aumente la incidencia y la gravedad de sus efectos adversos, en particular de la prolongación del intervalo QT [3].
El ivosidenib también induce varias isoenzimas, incluyendo a CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y posiblemente a CYP2C19. Es probable que el uso simultáneo de medicamentos con un margen terapéutico estrecho que sean metabolizados por estas isoenzimas (como el tacrolimus o la warfarina) reduzca su eficacia [3].
Otras interacciones farmacocinéticas con las UGT y los transportadores. El ivosidenib induce a las UDP-glucuronosiltranferasas (UGT), y reduce la exposición a medicamentos que son sustrato de estas isoenzimas, como la lamotrigina o el raltegravir [3].
El ivosidenib inhibe a varias proteínas transportadoras, lo que puede alterar la exposición a medicamentos que sean transportados por esas proteínas. Su efecto inhibidor sobre la glicoproteína P puede provocar interacciones con medicamentos como el dabigatrán, y su efecto inhibidor de OAT3, OATP1B1 y OATP1B3 puede provocar interacciones con medicamentos como la furosemida y las estatinas [3].
Interacciones farmacodinámicas. El uso simultáneo de ivosidenib con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (en particular antiarrítmicos, neurolépticos y fluoroquinolonas) aumenta el riesgo de torsade de pointes [3,9].
Facilidad de uso
Frascos multidosis: inapropiados para un antineoplásico
Los comprimidos de ivosidenib se comercializan en frascos multidosis, lo que aumenta el riesgo de verter el contenido y que alguien que no sea el paciente lo ingiera accidentalmente, sobre todo un niño [3].
Los frascos multidosis no ofrecen suficiente protección contra los peligros al manipular medicamentos como el ivosidenib, que son tóxicos por la ingesta o el contacto. Sería más apropiado utilizar blísteres con dosis unitarias [3].
En la práctica
A mediados de 2024, un balance riesgo-beneficio incierto para tratar la leucemia mieloide aguda
Solo un ensayo clínico evaluó la combinación de azacitidina + ivosidenib versus azacitidina + placebo como tratamiento de primera línea para pacientes con leucemia mieloide aguda con una mutación IDH1 que están muy delicados como para tolerar la quimioterapia citotóxica en dosis altas. Tuvo diferentes debilidades metodológicas que disminuyen la calidad de la evidencia que aportan sus resultados. Es posible que el ivosidenib alargue la supervivencia, pero la magnitud de tal efecto es incierta. A falta de una comparación directa, se desconoce si el ivosidenib es superior al venetoclax. El ivosidenib puede provocar muchos efectos adversos (en ocasiones, mortales) que podrían afectar considerablemente la calidad de vida de los pacientes que ya están delicados, en particular: prolongación del intervalo QT, síndrome de diferenciación, hemorragias, síndrome de Guillain-Barré y daño hepático. Su uso clínico se dificulta debido a que la posibilidad de interacciones farmacológicas es muy alta.
Por lo tanto, a mediados de 2024, el balance riesgo-beneficio del ivosidenib para este problema era incierto. Un ensayo clínico versus azacitidina + venetoclax sería útil para determinar mejor su posible beneficio para este problema.
Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial de Prescrire: sin conflictos de interés
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en el monitoreo prospectivo continuo, en la biblioteca de Prescrire, de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), y en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y de la FDA de EE UU hasta el 10 de junio de 2024. También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 20 de 2024), Medline (1950-21 de mayo de 2024), la biblioteca Cochrane (CDSR 2024, número 5, Central 2024 número 4) y Reprotox, y consultamos los sitios en línea de la ESMO, la NCNN y el NICE, y el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov hasta el 21 de mayo de 2024.
Esta revisión bibliográfica se preparó usando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y varios controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Servier nos proveyó documentos administrativos y documentos publicados, así como elementos relacionados con el empaquetado.
Opinión de los editores de Prescrire (EDITORS’ OPINION)
Prescrire International 2024; 33 (265): 287
Elecciones informadas
Los tratamientos oncológicos “personalizados” suscitan grandes esperanzas.
Y con razón, ya que su finalidad es identificar características, como alteraciones genéticas, que puedan predecir la susceptibilidad del tumor al tratamiento antineoplásico y ofrecer este medicamento solo a los pacientes a los que es más probable que beneficie. Pero, al igual que con cualquier medicamento, se necesita más que un concepto basado en la farmacología experimental, por más atractivo que suene, para demostrar el beneficio clínico. Al menos debido al resto de los efectos que el medicamento produce en el organismo.
Por ejemplo, la diana atribuida al ivosidenib (Tibsovo) es una forma mutada de la isoenzima isocitrato deshidrogeniasa-1 (IDH1), que se cree que participa en la transformación de células sanas en células tumorales. El ivosidenib ha sido autorizado para tratar cánceres con una mutación IDH1: algunas leucemias mieloides agudas y algunos colangiocarcinomas. Pero ofreció falsas esperanzas: el análisis de los datos de las evaluaciones disponibles a mediados de 2024 mostró que su beneficio para la leucemia mieloide aguda era muy incierto y, en el caso del colangiocarcinoma (para el que tiene un balance riesgo-beneficio desfavorable), era nulo.
Otro ejemplo es el futibatinib (Lytgobi), al que se atribuye una diana que incluye al receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2). El futibatinib ha sido autorizado para tratar ciertos colangiocarcinomas que albergan en particular alteraciones en el gen FGFR2, que se cree que promueven el crecimiento tumoral. Nuevamente, ofreció falsas esperanzas: el análisis de los datos de las evaluaciones disponibles a mediados de 2024 mostró que su balance riesgo-beneficio para ese problema parece ser desfavorable.
Los pacientes y los profesionales de la salud necesitan datos de evaluaciones clínicas convincentes para tomar decisiones informadas al elegir entre diferentes tratamientos. El hecho de que un tratamiento sea “personalizado” no modifica este principio fundamental.