En julio de 2024, la FDA aprobó donanemab (Kisunla) para tratar la enfermedad de Alzheimer en pacientes con deterioro cognitivo leve, o que se encontraban en las fases leves de la enfermedad (la población que se estudió en los ensayos clínicos) [1, 2]. El fármaco, que se administra en infusión intravenosa durante aproximadamente 30 minutos cada cuatro semanas, es un anticuerpo monoclonal diseñado para reducir la acumulación de depósitos proteicos anormales, denominados placas beta amiloides, en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Al igual que otros fármacos antiamiloides, como el aducanumab (Aduhelm, que ya no se comercializa en EE UU) [3] y el lecanemab (Leqembi) [4], el donanemab tiene una advertencia de caja—la advertencia más contundente que puede exigir la FDA— sobre las anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide (ARIA o amyloid beta-related imaging abnormalities) [5]. Las ARIA pueden ser precursoras de una inflamación potencialmente mortal o sangrado cerebral grave. Para monitorear estos sangrados cerebrales, se recomienda realizar escáneres cerebrales periódicos antes y durante el tratamiento, lo que aumenta sustancialmente el tiempo y el gasto asociados a la administración del fármaco.

El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen instó a la FDA a no aprobar donanemab [6], porque los escasos beneficios que aporta al tratamiento no compensan los graves problemas de seguridad. Por lo tanto, designamos al donanemab como fármaco de “No Usar”.

Sobre la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad irreversible y progresiva del cerebro que deteriora significativamente el pensamiento, la memoria y —en las fases avanzadas— la capacidad para realizar las actividades cotidianas. Es la causa más común de demencia entre las personas mayores, representando el 60-80% de todos los casos de demencia, y es la séptima causa principal de muerte entre los estadounidenses [7]. En 2020, aproximadamente 5,8 millones de estadounidenses de 65 años o más tenían la enfermedad de Alzheimer, un número que se espera que casi se triplique en 2060.

La causa de la enfermedad de Alzheimer no se comprende del todo y actualmente no existe cura. Sin embargo, dado que la enfermedad está asociada a las placas de beta amiloide, se han desarrollado tratamientos dirigidos contra estas placas [8]. No obstante, sigue siendo poco claro si la eliminación del beta amiloide tiene efectos significativos en la función cognitiva de los pacientes. De hecho, los fármacos antiamiloides, como el aducanumab, el lecanemab y el donanemab, han demostrado beneficios clínicos nulos o mínimos [9].

Es importante destacar que el donanemab no es una cura para la enfermedad de Alzheimer y que el fármaco no puede restaurar la función cognitiva ni recuperar los recuerdos perdidos. Aunque es probable que los pacientes sigan empeorando mientras reciben el tratamiento, el objetivo es ralentizar la progresión de la enfermedad.

Pruebas de la eficacia de donanemab
Los datos sobre la eficacia de donanemab se basaron en un ensayo clínico en el que participaron 1.736 sujetos, de entre 59 y 86 años, con enfermedad de Alzheimer leve, en los que se había confirmado la acumulación de placas de beta amiloide [10]. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir una infusión intravenosa de donanemab o placebo, cada cuatro semanas.

El tratamiento con donanemab produjo una mayor reducción de las placas cerebrales y resultados levemente mejores en varias medidas utilizadas para evaluar la función cognitiva, en comparación con el placebo.

El criterio de valoración principal del estudio fue una medida denominada Escala Integrada de Calificación de la Enfermedad de Alzheimer (iADRS o integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale) (con un rango de puntuaciones de 0 a 144, en la que las puntuaciones más bajas indican un mayor deterioro) [11]. Tras 76 semanas de tratamiento, los sujetos del grupo de donanemab presentaron una tasa de progresión en la enfermedad de Alzheimer más lenta en esta escala (10, 2 puntos), que los del grupo placebo (13,1 puntos). Aunque este resultado fue estadísticamente significativo, es poco probable que esta diferencia del 2% entre los grupos sea clínicamente significativa. Las diferencias entre los grupos en los criterios de valoración secundarios también fueron pequeñas y de significancia clínica incierta [12].

A diferencia de otros tratamientos dirigidos al amiloide, el donanemab debe interrumpirse una vez que los escáneres del cerebro muestren que los niveles de la placa beta amiloide se han reducido lo suficiente [13]. En el ensayo, los sujetos del grupo de donanemab se cambiaron al grupo de placebo, una vez que un escáner cerebral confirmó la eliminación de la placa beta amiloide. Sin embargo, dado que los sujetos que habían pasado de recibir donanemab a placebo, no se compararon con un grupo de sujetos que sí siguieron recibiendo tratamiento con donanemab tras la reducción de la placa beta amiloide, la FDA advirtió que los efectos del tratamiento no estaban adecuadamente demostrados tras interrumpir el tratamiento con donanemab.

El ensayo presentaba otras deficiencias importantes. Por ejemplo, el estudio solo incluyó a una población limitada de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Muchos pacientes, incluidos los que tenían antecedentes de sangrado cerebral —frecuente entre los que padecen la enfermedad de Alzheimer— fueron excluidos del ensayo [14]. Los sujetos también eran relativamente jóvenes (con una edad media de 73 años), en comparación con la mayoría de las personas con la enfermedad de Alzheimer, y solo el 2% eran de raza negra. Esto es especialmente preocupante debido al alto riesgo de que las personas de raza negra padezcan la enfermedad de Alzheimer [15].

Anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide
Donanemab, al igual que otros tratamientos dirigidos al amiloide, tiene una advertencia de caja negra sobre las anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide, que se asocian a inflamación y sangrado cerebral [16]. Aunque las ARIA no siempre presentan síntomas perceptibles, estas anomalías pueden producir dolores de cabeza, cambios en la visión, confusión, mareos, dificultades para caminar y náuseas, así como síntomas que imitan los de un accidente cerebrovascular. De los sujetos del grupo de donanemab, el 36% desarrolló ARIA (el 6% fueron sintomáticos ARIA), mientras que solo el 14% de los sujetos del grupo placebo desarrolló estas anomalías [17]. Además, el 1,6% de los sujetos del grupo de donanemab presentó ARIA, lo que contribuyó a tres fallecimientos. En el grupo placebo, no se produjo ninguna muerte asociada con estas anomalías [18, 19]. Los sujetos del grupo de donanemab también eran más propensos a tener más de un caso de inflamación cerebral, y para aproximadamente el 15% de los sujetos de donanemab los síntomas asociados a su inflamación cerebral no se resolvieron [20].

Los pacientes que reciben donanemab y también toman aspirina (Bayer y genéricos), anticoagulantes como warfarina (Jantoven y genéricos), o medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria (como clopidogrel [Plavix y genéricos]), pueden correr un mayor riesgo de sufrir sangrados cerebrales [21]. Asimismo, las personas con una mutación genética denominada ApoE4 (que es el caso de aproximadamente el 15% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer) [22] corren un mayor riesgo de presentar anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide con el tratamiento con donanemab, especialmente si tienen dos copias de esta mutación [23].

Otros problemas de seguridad
En general, se produjeron más efectos adversos, incluyendo efectos adversos graves en los sujetos que recibieron donanemab, en comparación con los que recibieron placebo [23]. Por ejemplo, los sujetos del grupo de donanemab fueron más propensos a sufrir dolores de cabeza (13%) y reacciones relacionadas con la infusión (9%), que los del grupo placebo (10% y 0,5%, respectivamente). Las reacciones alérgicas graves, incluyendo la anafilaxia (una reacción alérgica generalizada grave, repentina y potencialmente mortal), también ocurrieron con más frecuencia en el grupo de donanemab (3%) que en el de placebo (0,7%).

En comparación con el grupo placebo, los sujetos del grupo donanemab presentaron una disminución del volumen cerebral total tras 76 semanas de tratamiento, y el volumen de los ventrículos cerebrales que producen y almacenan líquido cefalorraquídeo aumentó [24]. Ambos cambios pueden estar asociados a la progresión de la enfermedad de Alzheimer [25].

Qué hacer
Un estilo de vida saludable, que incluya actividad física, una dieta sana, el mantenimiento de un peso saludable, evitar el consumo excesivo de alcohol y dejar de fumar, es importante para todas las personas con riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer [26]. Deben tratarse adecuadamente enfermedades como la hipertensión arterial, la diabetes, el colesterol alto y la pérdida considerable de audición o visión. Aunque los pacientes y sus familias necesitan y merecen mejores tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, el donanemab, como ocurrió con el lecanemab y el aducanumab, ofrece beneficios mínimos y riesgos considerables para la salud. El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen ha clasificado el donanemab como medicamento de “No Usar”.

Notifique todos los efectos adversos relacionados con medicamentos de venta con y sin receta, productos biológicos, dispositivos médicos, y productos combinados, al programa de notificación de seguridad de productos médicos MedWatch de la FDA, visitando www.fda.gov/MedWatch o llamando al 800-FDA-1088.