ECONOMÍA Y ACCESO

Investigaciones

Sin substitutos (No refills)
M. McArdle
The Atlantic, 19 de junio de 2010
http://www.theatlantic.com/magazine/archive/2010/07/no-refills/8133/#_blank
Traducido y resumido por Salud y Fármacos

El presidente de investigación y desarrollo farmacoterapéutico de Pfizer, para describir la situación de la industria farmacéutica dijo que estamos en el época de oro del descubrimiento de medicamentos. Esta frase sorprendió a muchos de los investigadores de medicamentos. A pesar de que Mackay afirmó que tenían muchos medicamentos nuevos en proceso de investigación, no parece que haya ningún compuesto que pueda generar los beneficios que Pfizer va a perder cuando Lipitor, su medicamento de grandes ventas, pierda la patente a final del próximo año. Hay otras compañías que enfrentan el mismo problema. Lo que la mayor parte de la gente imagina cuando se habla de “descubrimiento de medicamentos” es lo que la FDA etiqueta como “nuevas moléculas”, es decir productos enteramente nuevos. Y el número de estos productos que se han aprobado ha disminuido en los últimos años.

En las últimas dos décadas, el año de mayor productividad fue 1996, cuando la FDA aprobó 53 moléculas nuevas. Recientemente es raro que se aprueben más de 20 al año. El año pasado se aprobaron 19, y seis productos biológicos (ej. vacunas o anticuerpos). La mayor parte de analistas piensan que la industria no está descubriendo tantos medicamentos innovadores como en el pasado.

¿Cómo puede estar sucediendo esto, justo ahora que hemos decodificado el genoma humano, desarrollado nuevas técnicas para sintetizar nuevos compuestos, y hemos construido modelos informáticos sobre la interacción entre los compuestos y sus dianas? ¿Por qué no hay cantidades de medicamentos nuevos en producción? Es una buena pregunta. Los conservadores y la industria culpan a la FDA; y los liberales y empleados de gobierno a la industria. Cualquiera de esas dos posiciones solo tiene la mitad de la verdad. Por una serie de razones podríamos estar en un momento en que producir un medicamento realmente útil podría ser un milagro.

Si le preguntamos a un conservador – o a un químico que tenga un producto que esté siendo estudiado en fases avanzadas de un ensayo clínicos – escucharemos críticas sobre la FDA. Con el tiempo se han ido acumulando casos escandalosos en que la gente que consumió algunos medicamentos, como Vioxx o Fen-Phen, sufrieron efectos secundarios graves o incluso murieron, lo que ha llevado a que la revisión sea más estricta. Desde 1980 se ha doblado el número de ensayos clínicos que debe acompañar a cada solicitud de comercialización de un nuevo producto, y el número de pacientes necesarios en cada ensayo casi se ha triplicado. Como resultado de este y otros factores, el costo de las fases clínicas de la investigación es cuatro veces superior al que era, incluso después de ajustar por la tasa de inflación.

Encarecer los ensayos clínicos puede tener repercusiones importantes para el desarrollo de medicamentos. Una vez desarrollados, la mayoría de los medicamentos producen grandes beneficios (una queja de muchos defensores de los consumidores). El costo se concentra en las fases de investigación y desarrollo y, dependiendo de la estimación que se quiera utilizar, el rango del costo está entre cientos de millones hasta casi US$2.000 millones por medicamento. La fase más cara del proceso son los ensayos clínicos que las empresas realizan para demostrarle a la FDA que el compuesto es seguro y efectivo.

Es decir que los ensayos clínicos tienen efectos secundarios indeseables. Como son tan caros, es preferible realizar ensayos clínicos para un medicamento con amplio mercado potencial que para 25 medicamentos, cada uno de ellos para tratar enfermedades menos comunes. Si el objetivo es una enfermedad que afecte a un número relativamente pequeño de personas, pueden pasar dos cosas: el medicamentos será muy caro, o el medicamento se quedará en las estanterías porque no se podrán recuperar los costos de inversión y desarrollo.

El control más estricto que realiza la FDA también podría estar impidiendo que algunos medicamentos lleguen a manos de los consumidores. Muchos dicen que con los estándares actuales la FDA no habría aprobado la aspirina, e incluso se cuestionaría la aprobación de la penicilina. Las reacciones alérgicas a la penicilina matan a más gente que el Vioxx, y el potencial de la aspirina para producir sangrados digestivos significa que quizás no hubiera superado las pruebas en animales.

Roger Longman de la empresa Windhover, que se dedica al análisis de empresas de salud, dice que la jerarquía de la FDA se resiste a dinamizar la investigación clínica. “Hay una escisión interesante en la FDA, y los que están en posiciones de liderazgo no están siendo más conservadores, al contrario, yo creo que están yendo en dirección opuesta”.

Además, tal como dijo Pedro Cuatrecasas, un bioquímico que es profesor de farmacología en la Universidad de California en San Diego, la tasa de atrición – es decir el porcentaje de compuestos que fracasan durante los ensayos clínicos – no ha aumentado. Lo cual impide culpar a los reguladores la disminución de productos nuevos; pero Derek Lowe, un investigador de productos farmacéuticos que escribe sobre la industria, dice que las compañías tienen en cuenta los requisitos más estrictos de la industria antes de proseguir con los ensayos clínicos. Sin embargo, según Lowe, algunos de estos requisitos de seguridad reflejan un aumento de nuestra capacidad para medir más cosas, más que un interés de la FDA de evitar riesgos. Incluso sin tener la vigilancia de la FDA, las compañías que quieren evitar juicios tienen muchos desincentivos para invertir millones en un medicamento que ocasiona sangrados intestinales.

La contraparte a la critica que los conservadores hacen de la FDA es que son las compañías y no los reguladores las que tienen interés en evitar el riesgo. Se culpa a las compañías farmacéuticas por centrarse en el marketing en lugar de en la innovación: abandonan medicamentos porque tienen un mercado pequeño, o se concentran en medicamentos “me too”, que no son necesariamente mejores que los de la competencia. O simplemente alteran los medicamentos existentes de forma que los medicamentos no son necesariamente más efectivos, pero les permite tener un nuevo medicamento protegido por patente que les puede devengar grandes beneficios. Posteriormente, cuando ya han utilizado todas estas estrategias, impulsan su estado financiero consolidándose con otras compañías y disminuyendo el personal dedicado a la investigación.

Las quejas entorno a las consolidaciones están justificadas. Aún sin cerrar laboratorios y sin abandonar proyectos, las consolidaciones pueden desencadenar inseguridad y cambios de personal, lo que puede hacer que algunos proyectos buenos languidezcan. También es cierto que las compañías hacen muchas pequeñas modificaciones a medicamentos existentes, o a medicamentos viejos que se aprueban para nuevas indicaciones.

Los que quieren achacar la falta de innovación a un problema de gestión podrían estar confundiendo la causa con el efecto. Las compañías no se consolidan para divertirse, lo hacen porque la falta de proyectos puede causarles problemas financieros. Las consolidaciones distribuyen el riesgo. La industria se empieza a obsesionar con el marketing y con el costo cuando sus productos devengan menos beneficios.

Es más, si las compañías hubieran dejado de tener interés en investigación y desarrollo, ¿Como se explica que según las cifras de Joseph DiMasi, un economista de la Universidad de Tufts que se especializa en la industria farmacéutica, el gasto de la industria el investigación y desarrollo sea ahora once veces superior a lo que era hace treinta años. [Nota del editor: Conviene aclarar que el año pasado la inversión en investigación se redujo pero se desconoce si se trató de una reacción a la crisis económica o si se trata de una nueva tendencia]. ¿Cómo es que la industria tiene tantos problemas en fases avanzadas de los ensayos clínicos, los ensayos de fase III, cuando se requiere el mayor número de pacientes y los problemas son más costosos? Si fueran tan conservadoras, ¿por qué no interrumpen estos estudios antes?

De hecho, si bien algunas compañías se empiezan a diversificar e incluyen genéricos y productos para veterinaria, Longman piensa que la industria esta gastando demasiado en sus propios equipos de investigación. Cree que la mayoría de las compañías farmacéuticas deberían invertir en productos prometedores de compañías de biotecnología.

Hasta ahora no hay ninguna compañía que haya seguido las recomendaciones de Longman y haya disminuido sus operaciones internas. Sin embargo, algunas compañías, como GlaxoSmithKline y AstraZeneca, utilizan alianzas con compañías más pequeñas para llenar su línea de proyectos en investigación. Hasta ahora, esto no ha sido suficiente para parar el descenso, lo que nos lleva a preguntarnos, ¿podría ser que el desarrollo de medicamentos nuevos sea cada vez más difícil?

Hasta cierto punto, parece ser que la tarea de los científicos es mucho más complicada de lo que era hace 20 o 30 años. Entonces, los químicos tenían objetivos importantes como la angiotensina, una proteína que ocasiona vasoconstricción. Se sabía que era la causa de la hipertensión, es más estaban bastante seguros de poder desarrollar una molécula capaz de producir el efecto deseado. Además, el mercado de la hipertensión era enorme. Así surgieron otros medicamentos de grandes ventas como las estatinas, los inhibidores de la bomba de protones, y los antihistamínicos.

Hoy en día parece que hay menos objetivos claros, el mercado para los nuevos productos no son tan grandes, y los descubrimientos son más esporádicos. Hay tratamientos para la mayoría de las enfermedades mejor conocidas. Los tratamientos nuevos tienen que probar que son más eficaces, tienen menos efectos secundarios, o tienen que ofrecer ventajas de administración sobre los medicamentos comercializados. Longman dice que es como querer alcanzar al que va a la cabeza de una carrera olímpica.

En otras palabras, las quejas sobre los medicamentos “me too” están siendo exageradas, ya que son más difíciles de aprobar que los medicamentos nuevos. Como los ensayos clínicos son la parte más cara del desarrollo, estos proyectos representan muchos riesgos. [Nota del editor: como los me-too se desarrollan para generar ventas de mas de US$ 1,000 millones anuales la empresa tiene asegurados beneficios y los riesgos económicos no son tan grandes]. Cuando no hay opciones alternativas solo hay que demostrar que el producto es efectivo y los efectos secundarios aceptables. Pero cuando ya hay tratamientos eficaces, las ventajas del nuevo producto son más difíciles de demostrar. Para hacerlo se necesita una muestra elevada de pacientes. Como ya hay tratamientos efectivos, los problemas de seguridad también son mayores – es más difícil que la FDA apruebe una estatina que causa sangrados intestinales, pero este no sería el caso para un medicamento contra el cáncer pancreático.

Las enfermedades que no tienen tratamiento son las más desconocidas y si se desconocen los mecanismos de acción se dificulta encontrar remedios. La esperanza que se había puesto en la decodificación del genoma humano no ha dado su fruto; leer la secuencia del DNA ha puesto en evidencia lo poco que sabemos de nuestra propia biología. Los investigadores se enfrentan con problemas complicados como el cáncer, que no es una sola enfermedad, sino una de las miles de posibilidades de que una célula se desarrolle mal. En el caso de Alzheimer, después de décadas de investigación, los investigadores están intentando determinar si las placas de beta-amiloides que se acumulan en el cerebro son las causa de demencia o un efecto secundario.

Es cierto que algunos avances en genética han revelado algunos mecanismos de acción que podrían utilizarse para desarrollar medicamentos: por ejemplo la enfermedad de Gaucher se debe a la deficiencia de un solo enzima, y podría tratarse con una forma sintética de esa sustancia. Pero en general es raro que un solo defecto genético o la falta de una sustancia causen problemas debilitantes o casi la muerte. Los problemas de salud para los que querríamos encontrar soluciones, suelen ser multifactoriales.

Se están desarrollando medicamentos para enfermedades raras; por ejemplo Genzyme – entre otras compañías – se ha beneficiado de sacar productos para enfermedades como Gaucher, pero la tarea es cada vez más difícil y más cara. El tratamiento anual de la enfermedad de Gaucher es de alrededor de US$200.000.

Como dice Longman, es difícil que las grandes compañías tengan interés en los mercados pequeños. Pfizer ingresa más por las ventas de Lipitor que los US$4.500 millones que Genzyme recaba anualmente.

Los que gestionan los beneficios de medicamentos para las compañías de seguros, Medco y Caremark, son cada día más agresivos. Los medicamentos que hace 10 años se hubieran convertido en medicamentos de grandes ventas – como el antiplaquetario Effient, la competencia a Plavix – están siendo estudiados con mayor detenimiento. De hecho, Medco está financiando investigación que espera que confirme que Plavix es la mejor alternativa para la mayoría de los pacientes y a la vez sirva para identificar a los pacientes que se beneficiarían de Effient (que es un producto más caro). Los resultados de este estudio pueden ser muy útiles para controlar el gasto en salud pero podrían ser una mala noticia para Eli Lilly.

La forma como todas las variables interactúan (el control de la FDA, la falta de innovación, las consolidaciones) podría facilitar en lugar de impedir que la inversión en investigación y desarrollo sea más productiva: cualquier cambio tiene consecuencias en los otros factores. Si Big Pharma puede examinar la situación desde una perspectiva más amplia y la FDA puede reinventarse, el panorama puede cambiar. A pesar de que ahora no entendemos bien como funciona el genoma, quizás en una década empecemos a entender mejor como utilizarlo para tratar las enfermedades que nos preocupan.

Si podemos controlar el costo de los ensayos clínicos, es posible que podamos desarrollar medicamentos para los mecanismos de acción conocidos. La realización de ensayos clínicos en países donde son más baratos es una de las estrategias [Nota del editor: sin embargo el principio ético de justicia exige que los riesgos de los ensayos clínicos se se distribuyan entre todos los ciudadanos del mundo, es decir que principios de economía no pueden guiar la ubicación de los ensayos clnicos]. También es probable que muy pronto se utilicen sistemas electrónicos para recordar a los pacientes que deben consumir los medicamentos y para monitorear mejor los efectos adversos. Estos dos cambios podrían contribuir a una reducción del tamaño de los ensayos clínicos.