Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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EFICACIA, SEGURIDAD Y COSTE DE LOS NUEVOS FÁRMACOS ANTICANCEROSOS
Silvio Garattini, Vittorio Bertele’
Silvio Garattini, Director, Instituto Mario Negri para la Investigación Farmacológica, Vittorio Bertele’, responsable del laboratorio de políticas reguladoras, Instituto Mario Negri para la Investigación Farmacológica
Correspondencia a: S Garattini sgarattini@marionegri.it
Traducido del BMJ 2002;325:269-71 por Bernardo Santos Ramos. Reproducido con permiso
Los farmacólogos italianos Silvio Garattini y Vittorio Bertele´ apuntan como los nuevos fármacos anticancerosos que alcanzan el mercado europeo entre 1995-2000 ofrecen pocas o ninguna ventajas sustanciales sobre los preparados ya existentes, sin embargo cuestan hasta varias veces más – en un caso 350 veces más.
Aunque pueda ser un indicador imperfecto del avance en el control del cáncer,1 la mortalidad ajustada por edad para ambos sexos en la Unión Europea, ha estado incrementándose hasta 1988; desde entonces ha disminuido desde 147 a 136 por 100.000 habitantes2. La prevención es probablemente una de las principales razones de esta caída, particularmente el descenso en el hábito del tabaquismo; otra razón es la detección precoz de cáncer de cérvix y mama y posiblemente también de colon y recto.
Los grandes cambios se han traducido en 4.500 muertes anuales menos por tumores infantiles y 4.000 menos por linfomas (enfermedad de Hodgkin) en las cuatro décadas pasadas. Entre los tumores sólidos, se han hecho avances en el tratamiento del cáncer de mama, en donde el tamoxifeno ha incrementado la supervivencia a 10 años en un 6%, para los tumores con nódulos negativos y un 11% para los positivos, 3 y la quimioterapia ha incrementado la supervivencia un 7% y 11% respectivamente4. Para la mayoría de los otros tumores sólidos comunes, como pulmón, esófago, estómago o páncreas, solo se han conseguido limitadas ganancias en supervivencia. 2,5,6
Por regla general, los tratamientos farmacológicos son responsables sólo de una muy pequeña proporción de las curaciones.7 Sin embargo, algunos tipos de intervenciones farmacológicas se consideran a menudo como un último recurso, particularmente cuando el tumor ya está diseminado. En el presente trabajo se evalúa el avance realizado en los últimos años en la aprobación de nuevos medicamentos para juzgar su posible impacto en la mortalidad por cáncer en el futuro inmediato.
Métodos
La Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos, que empezó a trabajar en enero de 1995, ha propiciado un sistema de aprobación para toda Europa de los medicamentos más importantes, incluyendo los anticancerosos. Los medicamentos aprobados por la agencia se pueden comercializar automáticamente en los 15 países europeos. A pesar de su coste, los nuevos medicamentos anticancerosos serán usados con toda probabilidad en una gran proporción de pacientes
Se identifican 12 medicamentos anticancerosos aprobados en seis años desde 1995-2000 que contienen nuevos principios activos o principios activos ya conocidos pero con nuevas indicaciones (Tabla 1). La información de los nuevos medicamentos se recogió de varios documentos (disponibles en www.emea.eu.int/index/indexh1.htm <http://www.emea.eu.int/index/indexh1.htm>), incluyendo el informe de evaluación pública (EPAR = European Public Assessment Report) que describe los pasos, razones y los compromisos para la aprobación de cada fármaco, y los resúmenes de las características del producto (SPC= Summaries of Product Characteristics), el documento técnico que informa de las indicaciones y efectos adversos de cada fármaco. Se calcularon los costes de tratamiento en base a los costes por ciclo de quimioterapia y los costes comparados, cuando fue posible, con el medicamento de referencia. Los precios de los medicamentos fueron los existentes en Italia cuando estaban disponibles, convirtiendo la lira a razón de 1936.27 euros (libra esterlina; 1.58, dólar norteamericano: 1).
Nuevas aprobaciones
El análisis de los ensayos clínicos comunicados por el EPAR o el SPC muestra que los medicamentos anticancerosos se aprueban habitualmente en base a ensayos clínicos en fase II. Se han hecho pocos intentos para establecer el valor de los nuevos fármacos en relación a los medicamentos de referencia. Los ensayos a menudo buscan "la no inferioridad", lo que permite reclutar sólo pocos pacientes y periodos de observación relativamente cortos. Las variables de resultado tienden a ser subjetivas, tales como "el tiempo hasta la progresión"; escasea la evaluación de la supervivencia o la calidad de vida. Hay una tendencia a buscar la primera aprobación para una indicación que sea el tratamiento en segunda o tercera línea de un tumor relativamente raro en Europa: en tres casos la indicación fue Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA. Parece que hay menos tratamientos innovadores para tumores de localizaciones tales como colon, recto, próstata o páncreas.
En cuanto a la seguridad, la mayor parte de los medicamentos produjeron los habituales signos de toxicidad celular, incluyendo neutropenia, trombocitopenia, fiebre, infecciones y toxicidad gastrointestinal. En ningún momento las comparaciones mostraron un claro avance, en términos de reacciones adversas, sobre los medicamentos de referencia o análogos.
Las nuevas aprobaciones condujeron a expectativas, avivadas por las compañías farmacéuticas a través de la promoción directa o indirecta en los medios de comunicación, por parte de los pacientes, sus familias y sus médicos, pero estas expectativas no pueden ser justificadas por los resultados de los ensayos clínicos8.
En el momento de la aprobación la agencia del medicamento puede solicitar a la compañía farmacéutica que realice estudios adicionales. La compañía puede argumentar que el uso no aprobado puede hacer difíciles estos estudios por "razones éticas", pero es por estas razones éticas que los nuevos medicamentos deberían ser comparados con los existentes.
Costes
La aprobación de nuevos medicamentos que no ofrecen ventajas sustanciales traslada las responsabilidades a los servicios nacionales de salud, a las aseguradoras y a los pacientes. Los costes de las nuevas preparaciones son varias veces — algunas veces un orden de magnitud — superiores a los de los fármacos existentes. Este incremento es difícil de justificar, considerando que los nuevos medicamentos son a menudo mayoritariamente equivalentes en eficacia o seguridad a los tratamientos estándar. La falta de diferencias en actividad hace cualquier evaluación farmaco-económica virtualmente inútil: es difícil explicar por qué el toremifeno debe costar más del doble que el tamoxifeno.
Igualmente, un ciclo de temozolamida cuesta unas 350 veces más que un ciclo de procarbazina, aunque hay serias dudas sobre la eficacia real de cada tratamiento9. En cáncer de ovario, un ciclo de topotecan cuesta unas 10 veces más que un ciclo de cisplatino. Los nuevos medicamentos para el cáncer de mama cuestan entre 3 y 13 veces más que la doxorubicina. Para complicar las cosas un poco mas, la evaluación farmaco-económica de los nuevos fármacos anticancerosos tiende a estar sesgada a su favor10.
Ninguno de los 12 fármacos incluidos en esta lista ofrece ninguna mejora significativa en actividad. La preparación liposomal de doxorubicina puede ser menos cardiotóxica, aunque la cardiotocxicidad no parece ser un factor importante que limite la eficacia de la doxorubicina11 También se ha sostenido que la epirubicina es menos cardiotóxica que la doxorubicina12.
Los anticuerpos monoclonales son agentes antitumorales completamente nuevos, pero su eficacia tiene que ser todavía confirmada por estudios adecuados, mientras que su seguridad parece ser desfavorable, en contra de todas las expectativas13. Quizás los resultados puedan ir mejor cuando algunas de estas sustancias se combinen en esquemas terapéuticos nuevos.
De los resultados de estos últimos seis años hay poco que justifique las promesas hechas al publico.7 Es ampliamente compartido que la población de pacientes oncológicos que no han participado en los ensayos clínicos no obtendrá ningún beneficio de los nuevos fármacos anticancerosos. Hay que esperar, sin embargo, que algunos nuevos fármacos anticancerosos, incluyendo anuladores de las resistencias, agentes anti-angiogénicos, medicamentos pro-apoptosis, y productos para prevenir reacciones adversas, puedan alcanzar pronto una evaluación clínica adecuada y mostrar sustanciales beneficios sobre las terapias actuales.
SG and VB colaboran como miembro y experto del Comité de Especialidades Farmacéuticas. Los puntos de vista presentados aquí son los propios de los autores y no deberían entenderse o citados como realizados en nombre de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos o sus comités científicos.
Financiación: Ninguna.
Conflicto de intereses: En los últimos cinco años VB ha recibido honorarios por hablar para Schwarz Italia SpA y Instrumentation Laboratory, y por asesoría científica para SmithKline Beecham y Aventis Pharma.
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Los medicamentos aprobados en Europa en los primeros seis años de actividad de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos no incorporan las expectativas generadas por los avances en el conocimiento básico de la proliferación y diseminación de las células cancerosas.
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Para llegar rápidamente al mercado, los nuevos medicamentos son a menudo candidatos al tratamiento de tumores raros en segunda o tercera línea, y se evalúan en pequeños ensayos en fase II, que establecen su equivalencia o no inferioridad (más que la superioridad) con los tratamientos estándar
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A pesar de no mejorar la supervivencia, la calidad de vida o la seguridad, estos nuevos medicamentos cuestan mucho más que los tratamientos estándar
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La investigación clínica debe buscar ventajas sustanciales para los pacientes si se quiere aumentar el beneficio real de los futuros medicamentos anticancerosos
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¿Qué define la respuesta de un fármaco?
Para ser de interés clínico un fármaco debe probar ventajas medibles en los pacientes o en los servicios de salud
Debería ser más efectivo que el placebo o cualquier otro tratamiento disponible; si no hay ventajas en términos de eficacia, debería ser al menos más seguro, más tolerable, más fácil de usar o más barato que el comparador activo
Las variables de resultado utilizadas deberían ser objetivas, evaluando la supervivencia o la calidad de vida
Las variables subjetivas tales como "tiempo hasta la progresión" son responsables de sesgos y deberían ser evitadas
Referencias
Características de los 12 nuevos fármacos anticancerosos aprobados para su comercialización
en la Unión Europea (UE) desde Enero de 1995 hasta Diciembre de 2000
| Coste por ciclo en Euros* | |||||||
| Principio activo | Año de autori- zación en la UE | Indicación | Mecanismo de acción | Bases para su autorización | Comentarios sobre seguridad | Nuevo fárma-co | Fármaco de referencia |
| Docetaxel | 1995 | Cáncer de mama avanzado metatásico (segunda línea) | ¿???? | Tasa de respuesta del 56% (4,4% de respuestas completas) en 117 pacientes agrupados provenientes de 6 ensayos clínicos en fase II. Supervivencia de 15 meses (vs 14 meses para doxorubicina) tras fracaso con agentes alquilantes en un ensayo clínico en fase III con 392 pacientes. Supervivencia de 11 meses (vs 9 meses con doxorubicina-vinblastina) después de fracaso con una antraciclina en 392 pacientes. | Mutagenicidad positiva. Carcinogenicidad no ensayada. | 2836 | 15 tamoxifeno |
| 1999 | Cáncer de pulmon no de células pequeñas avanzado y metastásico | Tiempo hasta la progresión 12,3 semanas vs a 7 semanas con el mejor tratamiento de soporte; supervivencia a un año del 40% frente al 16% (nº de pacientes no comunicado en el EPAR o en el SPC). | |||||
| Topotecan | 1996 | Cáncer de ovario metastásico (segunda línea) | Inhibición de la topoisomerasa-1 | Tasas de respuesta del 10% (tiempo hasta la recidiva <3meses) y del 16% (total) en estudios comparativos en fase-II con 280 pacientes después de cisplatino +-paclitaxel. tasas de respuesta del 20,5% (vs 14% con paclitaxel), tiempo hasta la progresión de 19 semanas (vs 15), y supervivencia media de 52 semanas (vs 53) en un estudio abierto en fase III con 226 pacientes. | Mutagenicidad positiva. Carcinogenicidad no ensayada. | 1674 | 158 cisplatino |
| Toremifeno | 1996 | Cáncer de mama metastásico avanzado (primera línea en mujeres con receptor estrogénico positivo) | Anti-estrógeno | 40-60 mg de toremifeno fueron equivalentes a 20-40 mg de tamoxifeno en 1869 pacientes (ensayo fase III y meta-analisis) | Mutagenicidad negativa Carcinogenicidad negativa | 37 | 15 tamoxifeno |
| Doxorubicina liposmal pegilada | 1996 | Sarcoma de partes blandas (segunda línea) | Intercalación ¿??? en DNA | No diferencias comparada con Bleomicina-Vincristina en 241 pacientes o bleomicina – vincristina – doxorubicina en 258 pacientes. | Mutagenicidad positiva. Carcinogenicidad positiva. | 317 | |
| 2000 | Cáncer de ovario metastásico (segunda línea) | No inferior a topotecan en un estudio en fase II en 474 pacientes, pero menos activa en pacientes refractarias a platino. | 317 | 158 cisplatino | |||
| Rituximab | 1998 | Linfoma folicular (estadíos III y IV resistentes a quimioterapia previa) | Unión al receptor CD-20 | Tasa de respuesta del 48% (6% completa, 42% parcial) en dos ensayos clínicos en fase II (203 pacientes); efecto similar a fludarabina o cladribina. | Mutagenicidad no ensayada. Carcinogenicidad no ensayada. Síndrome de lisis tumoral en el 50% de los casos; aproximadamente 39 muertes y 66 reacciones adversas severas en los 12.000-14.000 pacientes tratados. | 10359 | 1513 fludarabina |
| Temozolamida | 1998 | Glioblastoma y astrocitoma | Alquilación de la guanina en posición O6 y N7 | Glioblastoma multiforme: supervivencia media total en 138 pacientes 5,4 meses; media del periodo libre de progresión 2,9 meses (vs 1,9 con la procarbazina); media de supervivencia total en 225 pacientes de 7,3 meses (vs 5,7). Astrocitoma anaplástico: media de supervivencia total 14,6 meses en ensayos en fase II con 99 pacientes. | Mutagenicidad positiva. Carcinogenicidad positiva. | 2143 | 6 procarbazina |
| Tasonermina | 1999 | Sarcoma departes blandas (en combinación con Melfalan) | Actividad pleiotrópica, incluyendo la inhibición del TNF-alfa-1ª | Equivalente a los controles históricos tratados convencionalmente en la prevención o retraso de la amputación (estudio en fase II abierto con 126 pacientes, 13-17% de respuestas completas, 50-69 parciales). | Mutagenicidad negativa. Carcinogenicidad no evaluada. | ||
| Paclitaxel | 1999 | Sarcoma de partes blandas (segunda línea) | Inhibicón de la reorganización de la red de microtúbulos | Tasas de respuesta del 57%. Tiempo medio hasta progresión 468 días, en 107 pacientes (67 resistentes a doxorubicina liposomal). | Mutagenicidad positiva. Carcinogenicidad no evaluada. | 1165 | |
| Doxorubicina liposomal | 2000 | Cáncer de mama metastásico avanzado (primera líne ane combinación con cilofosfamida) | intercalación de ADN | Sin diferencias en la tasa de respuesta, tiempo medio libre de enfermedad, media de supervivencia total vs ciclofosfamida-doxorubicina (n=297) o epirubicina-ciclofosfamida (n=160= en estudios comparativos. En otro estudio (n=224) 75 mg de doxorubicina liposomal fueron no inferiores a 75 mg de doxorubicina. | Mutagenicidad positiva. Carcinogenicidad positiva. Menos cardiotoxicidad que doxorubicina. Neutropenia, fiebre, toxiocidad gastrointestinal igual que doxorubicina. | ||
| Trastuzumab | 2000 | Cáncer de mama metastásico avanzado (segunda línea) en combinación con ciclofosfamida | Anticuerpo murino humanizado relacionado con el receptor proteico 2 del factor de crecimiento epidermoide | Tasa de respuesta del 15% con una duración media de 9,1 meses en un estudio abierto no comparativo en 222 pacientes resistentes a antraciclinas o taxanos. Superviencia a un año del 55%; a dos años del 2%. Incremento de tres meses en el periodo libre de enfermedad (7,4 vs 4,6) en un ensayo clínico aleatorio de trastuzumab + quimioterapia (antraciclina – ciclofosfamida) o paclitaxel (7,4 meses) o quimioterapia sola (4,6 meses) en 469 pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión del receptor HER-2; mortalidad no alterada. | Mutagenicidad negativa. Carcinogenicidad no evaluada. Síndrome de lisis tumoral en el 25% de los casos. Infecciones, leucopenia, síntomas gastrointestinales. Insuficiencia cardiaca, particularmente en combinación con antraciclina (24,5% vs 7,4% con antraciclina sola). | 4384 | 1165 paclitaxel |
| Altretinoina | 2000 | Sarcoma de partes blandas (segunda línea) | Activación de los receptores retinoicos | Tasa de respuesta parcial del 34% vs 18% con placebo en un estudio en fase III con 268 pacientes; modestas ventajas cosméticas ya que las lesiones cutáneas persisten aunque se reducen en número o tamaño. | Mutagenicidad negativa. Carcinogenicidad negativa. | ||
| capecitabina | 2000 | Cáncer colorectal metastásico (primera línea) | Profármaco del fluorouracilo: inihibición de la síntesis del ADN por bloqueo de la conversión de la desoxiuridina a timidina | No inferior a fluorouracilo – leucovorin en dos ensayos abiertos y randomizados en fase III con 1.207 pacientes: tiempo medio hasta progresión de 140 días (vs 144 días), supervivencia total media 401 días (vs 400). Calidad de vida no diferente. | Mutagenicidad positiva. Carcinogenicidad negativa. | ||
*Cuando no se cita el coste, el fármaco en cuestión no estaba disponible en el mercado italiano en diciembre de 2000.