Rosiglitazona (Avandia, Avaglim, Avandamet, Avandaryl)
Núria Homedes

Rosiglitazona es un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo 2, que pertenece al grupo de las tiazolidindionas (“glitazonas”). En España rosiglitazona está aprobada como monofármaco (Avandia), y asociado a metformina (Avandamet, desde 2002) o a glimeperida (Avaglim) [1]. También (desde 2006) se vende combinado con una sulfonilurea (Amaryl, de Sanofi Aventis) y se reconoce por la marca Avandaryl [2:27]. Se calcula que siete millones de pacientes han recibido tratamiento con derivados de la rosiglitazona (seis de ellos en EE.UU.).

GlaxoSmithKline (GSK) es una de las compañías farmacéuticas más importantes, la segunda en ventas detrás de Pfizer. Pfizer el 30 de septiembre de 2006 controlaba el 8% del mercado mundial de medicamentos y GSK el 6,8% [2:26]. GSK cuenta con más de 100.000 empleados en 117 países [2:17]. Según el Center for Responsive Politics sus contribuciones a las campañas políticas superan el millón de dólares anuales (mayoritariamente al partido republicano, 75% en promedio); y se oponen a que aumente la regulación federal de medicamentos y a los controles de precios; y promueven acciones para extender el período de protección por patentes y para aumentar la propaganda dirigida al consumidor [3].

Diferentes expertos habían cuestionado la eficacia y seguridad de las glitazonas pero la alerta pública sobre su seguridad y eficacia se ha generado a partir de un estudio que un cardiólogo de Cleveland, el Dr. Steven Nissen, publicó el 21 de mayo de 2007 en el NEJM [4]. El Dr. Nissen es una persona muy influyente, que contribuyó a destapar el caso sobre la seguridad del rofecoxib (Vioxx) y muraglitazar (Pargluva).

¿Qué representa la rosiglitazona para GlaxoSmithKline?

Avandia generó 3.200 millones de dólares en ventas en 2006 (más de 13 millones de recetas) [a], y es el tercer medicamento en ventas de GSK detrás de Seretide/Advair (broncodilatador y antiinflamatorio, más de 6.400 millones en ventas, cuya patente caduca en 2010 en EE.UU. y en 2013 en Europa) y las vacunas (3.300 millones).

Las ventas de productos que incluyen rosiglitazona han ido aumentando; durante el 2006 el mercado en EE.UU. creció en un 24% y en Europa un 39% (en gran parte gracias a Avandamet). En este momento, estos productos representan el 37% el 19% del mercado de antidiabéticos orales en EE.UU. y Europa, respectivamente [2:31]. Se calcula que en EE.UU., el país donde GSK tiene mayores márgenes de ganancia, hay entre 18 y 20 millones de diabéticos y se prevé que esta cifra siga aumentando.

Las acciones de GSK experimentaron un descenso del 9% durante el 2006 y la promesa a los inversionistas era que iban a experimentar ganancias gracias a las ventas de Seretide/Advair, los productos relacionados con Avandia, y las vacunas [2:1].

Acciones Legales: Una firma de abogados de Nueva York, Kaplan Fox & Kilsheimer LLP, ha llevado a juicio a GSK en nombre de los inversionistas que compraron acciones entre el 27 de octubre de 2005 y el 21 de mayo de 2007, por considerar que GSK nunca los informó del aumento de la incidencia de infartos de miocardio entre los tratados con rosiglitazona [5]. El 19 de junio una familia de Tejas demandó a GSK por la muerte de un señor de 60 años que utilizaba Avandia [6].

¿Qué sabemos sobre la seguridad de la rosiglitazona?

Esto es lo que nos dicen la FDA y la EMEA:

En junio de 2007 el Comisionado de la FDA testificó frente al Congreso de los EE.UU. y a continuación resumimos los puntos más importantes [7]:

– Los pacientes diabéticos presentan riesgo de problemas cardiovasculares (insuficiencia cardiaca y cardiopatía isquémica) [b].
– Las tiazolidindionas pueden causar retención de líquidos, lo que puede ocasionar un empeoramiento de problemas cardíacos (edema e insuficiencia cardiaca congestiva).
– La FDA aprobó la rosiglitazona en mayo de 1999. En abril 2006 se cambió el etiquetado para indicar que en algunos pacientes podían aumentar el riesgo de infarto de miocardio y el 21 de mayo 2007 emitió una alerta sobre el posible aumento de infartos de miocardio y de muerte cardiovascular entre los pacientes tratados con rosiglitazona. El 23 de mayo la FDA solicitó a GSK y al productor de pioglitazona (Actos) que incluyeran una advertencia de caja negra para indicar el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con estos medicamentos.
– En agosto 2006, GSK entregó a la FDA un metanálisis de 42 ensayos clínicos, aleatorios, de doble ciego; y un estudio poblacional. Desde entonces otros estudios se han hecho públicos. Los resultados de estos estudios son contradictorios y las conclusiones no están claras. La FDA está haciendo su propio metanálisis de los datos disponibles y de momento no se pronuncia sobre la relación entre los problemas cardiacos y estos medicamentos.
-Hay dos estudios en curso: RECORD y BARI-2D que están a punto de terminarse y que pueden proveer información muy útil.

Cuadro 1: Resumen de los estudios clínicos sobre la rosiglitazona, elaborado por Boletín Fármacos a partir de lo incluido en el testimonio del Comisionado de la FDA

Por otra parte, la FDA no permite que los comentarios críticos de sus científicos se conozcan y les presiona para que no den a conocer sus opiniones. Según Public Citizen documentos internos de la FDA ya recomendaban en el 2002 que se incluyera una etiqueta de caja negra en Actos y Avandia por el riesgo de insuficiencia cardiaca. En ese momento, la FDA había recibido 47 informes de hospitalización por insuficiencia cardiaca atribuibles al uso de Avandia (25) y Actos (22), para el otoño de 2006 el número era de 803 (405 casos atribuibles a Avandia y 388 a Actos) [11].

El Dr. David Graham escribió en un informe interno que Avandia aumentaba el riesgo de infarto de miocardio de forma significativa y dijo que la FDA requería demasiadas pruebas antes de lanzar una alerta al público sobre la seguridad del medicamento. La Dra. Rosemay Johann-Liang, supervisora de la oficina de seguridad de los medicamentos de la FDA, recomendó en marzo de 2006 que la FDA exigiera una etiqueta de caja negra alertando sobre el riesgo cardiovascular de Avandia pero sus superiores no lo permitieron, y le impidieron que siguiera haciéndose cargo de supervisar la seguridad de Avandia y Actos [12].

Cuando se autorizó la comercialización de Avandia en la Unión Europea en el año 2000, la ficha técnica del medicamento incluía la contraindicación en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, y esa ficha se actualizó en septiembre de 2006 con la información relativa al riesgo de isquemia cardiaca. La mayoría de los estudios incluidos en la revisión del NEJM ya se habían evaluado previamente por parte del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMEA. Algunos de los ensayos clínicos incluidos en la revisión del NEJM incluían pacientes que se trataron sin seguir las condiciones de uso de rosiglitazona aprobadas en la Unión Europea [1].

Lo que nos dicen los boletines independientes

En marzo de 2000, Public Citizen solicitó a la FDA que revisara el etiquetado de los antidiabéticos: troglitazona (Rezulin, que se retiró del mercado en el 2000 por su hepatotoxicidad), rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos). En su carta indicaba que las etiquetas no mencionaban datos de eficacia y seguridad de las glitazonas. Entre los datos de eficacia Public Citizen decía que las etiquetas no mencionaban que no tenían ventajas con respecto a otros medicamentos disponibles como las sulfonilureas y que se deterioraban los niveles de glucemia al pasar de otros antidiabéticos orales a las glitazonas. Entre los datos de seguridad Public Citizen mencionaba y explicaba el mecanismo por el que se producían los siguientes efectos adversos: hepatotoxicidad, aumento de peso, edema, anemia, hipotensión, hiperlipidemia, y posiblemente cambios en los niveles de progesterona [13].

Por otra parte, Public Citizen señalaba en su carta en el 2000 que las glitazonas disminuyen la HbA1c pero se desconoce su impacto en el riesgo de enfermedad micro y macrovascular, ni la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2. En cambio otros antidiabéticos orales si lo hacen.

Public Citizen ha estado recomendando desde finales de 2004 que no se utilicen estos medicamentos. Más recientemente se ha informado de problemas visuales por edema macular y aumento de la incidencia de fracturas en mujeres. También ha acusado a la FDA de no exigir que GSK advirtiera que ese debería ser la última opción de tratamiento para pacientes con diabetes tipo 2, porque además de la información sobre riesgos, hay que tener en cuenta que es menos efectivo que otros antidiabéticos en disminuir la glicemia [14].

Una revisión de Prescrire publicada en diciembre de 2002, concluía que a diferencia de la metformina, de la glibenclamida y la insulina, ni rosiglitazona ni pioglitazona han demostrado prevenir las complicaciones de la diabetes. No existe razón para prescribir ninguna de estas drogas como monoterapia de primera línea, una indicación excluida en la aprobación por la agencia europea. Cuando la monoterapia con metformina o una sulfonilurea no controlan los niveles de glucosa adecuadamente, debe considerarse el tratamiento con dos drogas o con insulina. La combinación con rosiglitazona o pioglitazona con una sulfonilurea o metformina no tiene ninguna ventaja probada sobre el tratamiento con insulina o la combinación de metformina con una sulfonilurea [15].

El Prescrire señalaba los riesgos potenciales de efectos adversos graves asociados a estos medicamentos y comentaba que la evaluación de estos fármacos es tan inadecuada que aún resulta imposible decir si una balance riesgo/beneficio es positivo o negativo. De hecho dada la incertidumbre alrededor de sus riesgos a largo plazo y de la existencia de una alternativa mejor evaluada (insulina), la autorización nunca debió ser otorgada [15].

Una revisión reciente del ensayo clínico DREAM, publicada en el Boletín Farmacoterapéutico de Navarra, concluye que en pacientes con alto riesgo de padecer diabetes tipo 2, la rosiglitazona no ha disminuido la morbimortalidad cardiovascular y sí ha demostrado incrementar la incidencia de insuficiencia cardiaca. En los pacientes con riesgo de desarrollar una diabetes no se debería utilizar la rosiglitazona. La modificación de hábitos de vida, incremento del ejercicio físico y disminución de peso, debe ser el tratamiento de elección en pacientes en riesgo de padecer diabetes tipo 2 [16].

El Dr. Buse, quien pronto será presidente de la Asociación Americana de Diabetes, forma parte de un grupo de tres endocrinólogos que se han manifestado en contra de la rosiglitazona por sus efectos adversos sobre los lípidos en sangre y por elevar el riesgo de infarto de miocardio. Después de revisar la información, el Dr. Buse concluyó que Avandia podía ser tan peligrosa como Rezulin, y escribió una carta a la FDA en marzo de 2000 diciendo que Avandia podía aumentar el riesgo de infarto de miocardio y criticando la propaganda de GSK, que según él manipulaba la información al exagerar los beneficios y minimizar los riesgos [17]. Por hacer estas declaraciones el Dr. Buse y algunos de sus colegas recibieron presiones de GSK.

Conclusiones

La primera pregunta que cabe preguntarse son las razones por las que medicamentos que no ofrecen ventajas sobre los existentes y además presentan problemas de seguridad serios siguen comercializándose. Quizás su uso esté justificado en el caso de algunos pacientes que hayan desarrollado resistencia a otros antidiabéticos, pero no parece que haya ninguna razón técnica para que hayan captado casi el 40% del mercado estadounidense de antidiabéticos orales y el 20% del europeo.

Este caso se une a los casos de Vioxx y Ketek, entre otros, donde las agencias reguladoras han sido reticentes a adoptar medidas para proteger a los consumidores. Una vez más, las agencias reguladoras no han reaccionado hasta que los medios de comunicación y el Congreso de EE.UU. se hicieron eco de un artículo publicado por un investigador independiente de gran prestigio en una prestigiosa revista médica. La FDA justifica su acción diciendo que la información es contradictoria pero, teniendo en cuenta que estos medicamentos no presentan ventajas sobre otros existentes, la FDA debería haber optado claramente por proteger a los pacientes y al menos alertar de sus problemas a los profesionales de la salud y al público.

Este caso también ilustra la influencia de la propaganda y el impacto de la industria en la prescripción médica, y las presiones que ejerce la industria sobre los que se atreven a cuestionar la efectividad y seguridad de sus productos, incluyendo las agencias reguladoras.

Una vez más se confirma la regla de esperar que el medicamento lleve como mínimo siete años en el mercado antes de iniciar tratamiento, y de consultar fuentes independientes de información sobre medicamentos antes de iniciar un tratamiento.

Notas:

a. La patente de la rosiglitazona caduca en USA en 2012 y en Europa en el 2013, pero las patentes del producto comercial del producto activo, maleato de rosiglitazona, no caducan hasta el 2015 en EE.UU. y 2014 en Europa.
b. Una de las justificaciones para controlar la glucemia es disminuir el riesgo de infarto, que en el diabético es de 20% en un período de siete años; y si el estudio de Nissen (4) es correcto, este riesgo se elevaría a un 28,9% [8].
c. Se ha criticado la utilización de metanálisis para evaluar la seguridad y eficacia de medicamentos, pues son difíciles de hacer, y las decisiones metodológicas (ej: a la forma como se combinan los datos, los estudios que se incluyen) afectan los resultados.
d. El Dr. Nissen escribió una carta al Lancet en el 2006 en la que remarca que en el estudio DREAM se había detectado que los pacientes en tratamiento con Avandia tenían un aumento del riesgo de padecer infarto de miocardio del 66%, de sufrir un accidente cerebrovascular del 39% y de problemas cardiovasculares del 20% [9]. Según Public Citizen, y como muestra el propio ensayo, el riesgo de insuficiencia cardiaca en los tratados con rosiglitazona era siete veces superior al grupo tratado con placebo.
e. Algunos de los pacientes se retiraron del estudio al conocer los problemas de la rosiglitazona. Antes de esto otros investigadores habían cuestionado las razones por las que muchos participantes habían abandonado el estudio, y otros mencionaron que en un estudio el metformina combinado con sulfonilurea aumentó el riesgo de muerte por diabetes en un 96%.

Se pueden consultar algunos antecedentes en la Sección Advierten del Boletín Fármacos (BF), como ser:
– “Rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos): Riesgo de fracturas en mujeres. EE.UU. y España” BF 2007;10(2).
– “Rosiglitazona (Avandia): Su controvertido uso en la “pre-diabetes” BF 2007;10(2).
– “Rosiglitazona: efectos adversos oculares. Canadá. EE.UU.” BF 2006; 9(1):121-122.
– “Muraglitazar: efectos cardiovasculares adversos graves. EE.UU.” BF 2006; 9(1):127-128.
– “Rosiglitazona y pioglitazona: peligros de su uso off-label” BF 2005;8(3). 
-"Ttiazolidinedionas contraindicadas en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva” BF 2004;7(2).
– “Insuficiencia cardíaca congestiva inducida por tiazolidinedionas” BF 2004;7(3).
– “Insuficiencia hepática mortal asociada con pioglitazona” BF 2004;7(4).

Referencias:

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Riesgo cardiaco asociado a rosiglitazona: comunicación de la AEMPS sobre datos recientemente publicados. Ref 2007/08. 24 de mayo de 2007.
2. GSK. A Human Race. Annual Report, 2006. 186 páginas.
3. Center for Responsive Politics. Disponible en: www.opensecrets.org/orgs/summary.asp?ID=D000000133&Format=Print Accedido el 22 de junio, 2007.
4. Nissen SE, y K. Wolski. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial infarction and death from Cardiovascular Causes. NEJM 2007; 356:2522-4
5. Anon. Glaxo hit with lawsuit over diabetes drug. Triangle Business Journal 2007, 12 de junio, 2007.
6. The Associated Press. Avandia maker sued over heart attack. Business Week, 20 de junio, 2007. Disponible en: www.businessweek.com/ap/financialnews/D8PSQ4S80.htm Accedido el 24 de junio 2007
7. Andrew C. Von Eschenbach, Commissioner of Food and Drugs. Statement before the Committee on Oversight and Government Reform. United States House of Representatives. Avandia. 6 de junio, 2007.
8. Stephanie Saul. Test of drug for diabetes in jeopardy. New York Times, 26 de mayo, 2007.
9. Stephanie Saul. Study cites safety questions about diabetes drug. New York Times, 22 de mayo, 2007.
10. Catherine Arnst. The High Cost of the Diabetes Controversy. BusinessWeek, 1 de junio, 2007. Disponible en: www.businessweek.com/print/bwdaily/dnflash/content/jun2007 Accedido el 24 de junio 2007.
11. Public Citizen. FDA knew of Avandia’s Dangers Nearly five years Ago, Memo Shows. 22 de mayo 2007. Disponible en: www.citizen.org/pressroom/print_release.cfm?ID=2442 Accedido el 24 de junio 2007.
12. Stephanie Saul y Gardiner Harris. Diabetes drug still has heart risks, doctors warn. New York Times, 6 de junio, 2007.
13. Public Citizen. Petition to the Food and Drug Administration requesting that it immediately require labeling for the diabetes drug troglitazone (Rezulin), rosiglitazone (Avandia) and pioglitazone (Actos) (HRG Publication #1514). Disponible en: www.citizen.org/publications/print_release.cfm?ID=6715 Accedido el 24 de junio 2007.
14. Public Citizen. Evidence Confirms Public Citizen’s Warnings About the Risks of Popular Diabetes Drug Avandia. 21 de mayo, 2007. Disponible en: www.citizen.org/pressroom/print_release.cfm?ID=2440 Accedido el 24 de junio 2007.
15. Rosiglitazone and pioglitazone. Premature approval: don’t prescribe. Prescrire International 2002; 11(62):170-176
16. Gorricho J et al., Rosiglitazona y pioglitazona. Evaluación crítica de los ensayos Proactive y DREAM, BIT 2007;15(2).
17. Gardiner Harris. FDA still unsettled in wake of new questions. New York Times, 31 de mayo, 2007. 

(regresa a investigaciones)