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Março de 2023

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Políticas, Regulamentação, Registro e Divulgação de Resultados

Uma auditoria das cartas de advertência que o FDA enviou aos patrocinadores, comitês de ética em pesquisa e investigadores clínicos durante um período de seis anos

Unnati Saxena, Debdipta Bose, Shruti Saha, et al
Indian Journal of Medical Ethics, 10 de dezembro de 2021. DOI: https://doi.org/10.20529/IJME.2021.094
Traduzido por Salud y Fármacos, publicado em Boletim Fármacos: Ensaios Clínicos 2023; 1(1)

Palavras-chave: cartas regulatórias para CEP, cartas regulatórias para investigadores, cartas regulatórias para patrocinadores, desvios de protocolo, monitoramento de ensaios clínicos, relato de eventos adversos, auditorias para CEP, ensaios clínicos patrocinados pela indústria

Resumo
Esta auditoria teve como objetivo analisar as Cartas de Advertência (CA) que o FDA enviou aos patrocinadores de ensaios clínicos, investigadores clínicos e Comitês de Ética em Investigação (CEP), durante um período de seis anos, e compará-las com as de duas auditorias semelhantes realizadas anteriormente.

Eles foram analisados e categorizados segundo a parte interessada e segundo os tipos de não cumprimento

s pré-definidos. Para a análise das tendências da CA foi realizado um teste X2. No total, foram enviadas 62 CA para os três grupos: a maioria foi enviada para investigadores clínicos (36/62, 58,06%), seguidas das enviadas para patrocinadores (19/62, 30,64%) e, por último, as enviadas para os CEP (7/62, 11,29%).

O principal erro dos patrocinadores foi não ter procedimentos operacionais padrão para monitorar, receber, avaliar e notificar os eventos adversos pós-comercialização (8/19, 42,1%). Entre os investigadores clínicos, a principal falha foi o desvio do protocolo de pesquisa (31/36, 86,11%). No caso dos CEP, a principal falha foi a documentação insuficiente (6/7, 85,71%). Observamos uma redução geral no número de CA enviadas às partes interessadas. Portanto, identificamos vários aspectos em que cada grupo deveria melhorar.

Introdução
A FDA realiza inspeções periódicas para verificar a integridade dos dados e a segurança dos participantes; também fiscaliza os três partes interessadas mais importantes: patrocinadores, comitês de ética em investigação (CEP) e pesquisadores. Após essas inspeções, se o inspetor descobrir algo que considere questionável, é emitido um Formulário 483 (também chamado de Observações de Inspeção).

Embora não seja uma decisão final da FDA, espera-se que a parte interessada responda prontamente por escrito e documente as ações corretivas que vai tomar. Se qualquer parte interessada não responder ou der uma resposta insatisfatória, um CA é enviado e que significa um aviso mais forte do que o Formulário 483. Nos EUA, esses CA são disponibilizados ao público pela Lei de Liberdade de Informação de 1996 [1].

Duas auditorias anteriores [2,3] que analisaram as CA emitidas pela FDA mostraram que a principal falha dos investigadores clínicos foi o não cumprimento do plano de pesquisa, enquanto para os CEP foi não manter a documentação adequada e não conservar os registros. Entre os patrocinadores, a falha mais observada foi o monitoramento insuficiente das investigações clínicas. Este estudo é concebido como uma continuação das duas auditorias anteriores [2,3], para avaliar se a emissão contínua de AC melhorou o desempenho desses três grupos.

Métodos
Ética. Este estudo foi isento de revisão pelo Comitê de Ética Institucional de Ética do Seth GS Medical College e do Hospital KEM de Mumbai (EC/OA-27/2019) já que os dados analisados estão disponíveis publicamente em formato eletrônico.

Desenho do estudo, duração, critérios de seleção e amostra. Esta auditoria consistiu em uma análise retrospectiva que incluiu todas as CA que a FDA enviou aos investigadores clínicos, patrocinadores e CEP entre janeiro de 2014 e dezembro de 2019, a amostra do estudo. Foram excluídas as CA que não se relacionavam à pesquisa clínica, como as que se referiam a: não cumprimento dos padrões de boas práticas de fabricação (BPF); ração animal adulterada; rotulagem falsa ou enganosa, novos medicamentos não aprovados ou com marca incorreta; suplementos dietéticos adulterados; a Lei de Prevenção Familiar do Tabagismo e Controle do Tabaco e resíduos de drogas ilegais.

Metodologia. Todas as CA foram manualmente identificadas e baixadas do banco de dados da FDA [1], os três autores (US, SS y DB) as analisaram e extraíram os dados, independentemente. Os principais autores (NG e UMT) verificaram os dados. Também comparamos o número total de inspeções que a FDA realizou a cada ano.

Classificação das CA e tipos de falhas. Cada CA foi classificada de acordo com o grupo de interesse. Vários tipos de falhas foram pré-definidas para cada parte interessada, com base na metodologia dos dois estudos anteriores [2,3].

Incluem:

  1. Tipos de faltas dos investigadores clínicos: não cumprimento do plano de investigação, não manutenção de registos precisos, completos e atualizados da história clínica de cada participante e da sua exposição à intervenção; não participar pessoalmente ou supervisionar investigações clínicas; falha em obter consentimento informado; falhas relacionadas ao produto sob investigação; violação da regulamentação; não manter os registros apropriados da medicação e do descarte da medicação; e não conservar os registros;

  2. Tipos de falhas do patrocinador: monitoramento inadequado; não ter procedimentos operacionais padrão (POP) para monitorar, receber, avaliar e relatar eventos adversos a medicamentos pós-comercialização; não solicitar o novo medicamento em investigação (IND); não manter os registros exigidos; não cumprimento dos regulamentos da FDA; não informar adequadamente os eventos adversos; não obter a aprovação do CEP ou não cumprir o que diz o CEP e não incluir elementos essenciais no consentimento informado;

  3. Tipos de infrações dos CEP: documentação insuficiente; monitoramento inadequado (de estudos executados por investigadores) [4]; não declarar conflitos de interesse (COI); não avaliar as investigações propostas nas reuniões acordadas; não possuir POP e não garantir que os elementos essenciais sejam incluídos nos documentos de consentimento informado (CI).

Critérios de valoração. Os critérios de valoração incluem:

  1. o número total de CA enviados aos patrocinadores, investigadores e CEP;

  2. a natureza (tipo de falta) das CA enviadas a todos os interessados;

  3. a análise de tendência das CA incluindo os dois estudos realizados anteriormente [2,3]; e

  4. o número total de inspeções da FDA ao longo de seis anos e a porcentagem de CA enviada a patrocinadores, investigadores e CEP em comparação com o número de inspeções.

Análise estatística. As variáveis categóricas, como o número de CA enviado para cada grupo e o número de CA enviadas de acordo com o tipo de ausência, foram expressas em proporções. Um teste X2 foi usado para análise de tendência das CA enviadas ao longo de um período de seis anos em comparação com os dois estudos anteriores, Gogtay et al [2] e Shetty et al [3], respectivamente. Foi utilizado um teste X2 para obter a significância estatística, para comparar os tipos de faltas com aquelas dos dois estudos anteriores e uma análise post hoc foi feita pelo método de Bonferroni. Todas as análises foram feitas com nível de significância de 5% usando a versão 24 do Pacote Estatístico para as Ciências Sociais (SPSS).

Resultados
Número de inspeções da FDA e características dos estudos. O número total de inspeções da FDA em 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019 e 2020 foram 4.943, 4.751, 4.528, 5.045, 4.910 e 2.778, respectivamente. Um total de 62 CA foram enviados as três partes interessadas, durante o período abrangido pelo estudo. A maior quantidade foi enviada para investigadores clínicos (36/62, 58,06%), seguidos por patrocinadores (19/62, 30,64%) e a menor quantidade para CEP (7/62, 11,29%).

No geral, em comparação com as duas auditorias anteriores, houve uma redução significativa no número de CA emitidas (p<0,001). Essa diferença foi significativa para os investigadores clínicos (129 em Gogtay et al, 20 em Shetty et al e 36 neste estudo) e os patrocinadores (46 em Shetty et al e 19 neste estudo), mas não no caso dos CEP (32 em Gogtay et al, 18 em Shetty et al, e 7 neste estudo) [Quadro 1].

Análise das CA enviadas para cada grupo

Investigadores clínicos. Nas 36 CA enviadas aos investigadores clínicos, as faltas mais frequentes foram: não cumprimento do plano de investigação (31/36, 86,11%); não manter os registros adequados do medicamento e das disposição final do mesmo e não conservar esses registros (não manter os registros adequados da disposição final do medicamento, incluindo datas, quantidades e uso em participantes) (11/36, 30, 55%); não manter os registros exatos, completos e atualizados do histórico médico de cada participante e de sua exposição à intervenção (10/36, 27,77%); não conduzir ou supervisionar pessoalmente as investigações clínicas (7/36, 19,44%) e não obter o consentimento informado (4/36, 11,11%).

Patrocinadores. Nas 19 CA enviadas aos patrocinadores, as faltas mais frequentes foram: não possuir POP para supervisionar, receber, avaliar e notificar eventos adversos na pós-comercialização dos medicamentos (8/19, 42,1%); monitoramento inadequado (particularmente, a supervisão do estudo) de investigações clínicas (6/19, 31,57%); não fazer pedidos de IND (5/19, 26,31%); não informar adequadamente os eventos adversos (4/19, 21,05%); não manter os registros obrigatórios (4/19, 21,05%); não cumprir com os regulamentos da FDA (4/19, 21,05%); não obter a aprovação dos CEP [estudos de dispositivos médicos (3/19, 15,78%)] e não incluir os elementos essenciais nos documentos de consentimento informado (1/19, 5,26%).

Quadro 1: Número total de Cartas de Advertência (CA) enviadas aos três grupos (Para ver o quadro clique)

CEP. Nas CA enviadas aos CEP, as faltas mais frequentes foram: documentação insuficiente das reuniões e discussões dos CEP, incluindo votação e não manter os registros por um período de tempo definido (6/7, 85,71%); não ter POP (5/7, 71,42%); não analisar propostas de pesquisa em reuniões pactuadas (4/7, 57,14%); monitoramento inadequado (3/7, 42,85%); não declarar conflitos de interesse (1/7, 14,28%); não garantir que todos os elementos essenciais estejam incluídos nos CI para que sejam adequadamente compreendidos pelos participantes e não completar os CI (1/7, 14,28%).

Os detalhes das CA enviadas aos três grupos estão descritos no Quadro 2.

Análise de tendências. No Quadro 2 se apresenta uma comparação dos CA analisados neste estudo com os CA de estudos anteriores [2,3].

Investigadores clínicos. Em relação aos estudos anteriores, observou-se uma redução significativa (p<0,05) em relação a: registros, consentimento informado e faltas relacionadas ao produto em investigação (PI) e a conformidade com os regulamentos. Por outro lado, áreas como o não cumprimento do plano de pesquisa e supervisão de investigações clínicas não apresentaram melhora alguma (p<0,05).

Patrocinadores. Houve redução significativa em referência ao monitoramento inadequado das investigações clínicas, o que implica uma melhora dos monitoramentos (p<0,05). Observou-se uma melhora em relação ao cumprimento dos regulamentos do FDA (p<0,05). Outros campos como: a) não fazer solicitações de IND, b) não obter aprovação dos CEP, c) não manter registros, d) não incluir elementos essenciais nos consentimentos informados e e) não relatar os eventos adversos não apresentaram melhora alguma (p< 0,05) em comparação com os estudos anteriores.

CEP. Houve uma diferença significativa (p<0,05) quanto à documentação insuficiente e o registro dos projetos encaminhados para serem analisados pelos CEP, na ausência de POP e no monitoramento inadequado, enquanto as faltas como a não declaração de conflitos de interesse e descumprimentos relacionados aos consentimentos informados não apresentaram melhora alguma (p<0,05).

Discussão
Este estudo constatou que 62 CA foram submetidas às três partes interessadas (investigadores clínicos, patrocinadores e CEP) nos ensaios clínicos, durante um período de seis anos; 58% foram enviados para os investigadores clínicos. Houve uma redução geral no número de CA enviadas aos três grupos em comparação com os dois estudos anteriores [2,3]. Essa diferença é significativa em relação aos investigadores clínicos e patrocinadores, mas não para os CEP.

Quadro 2: Tipos de faltas nas CA enviadas aos investigadores clínicos, CEP e patrocinadores (Para ver o quadro clique)

A comparação dos resultados deste estudo com as duas auditorias anteriores [2,3] demonstrou que, entre os investigadores, houve uma redução significativa nas faltas relacionadas ao processo de consentimento informado, erros na documentação de prontuários e o não cumprimento da regulamentação [ 2,3]. Isso pode indicar que nesses anos houve uma maior conscientização e uma difusão significativa tanto da letra quanto do espírito das boas práticas clínicas (BPC).

Arango et al. fizeram uma revisão bibliográfica dos programas de treinamento BPC durante um período de 10 anos e descobriram que muitos programas diferentes direcionados às diferentes partes interessadas foram desenvolvidos e ampliados [5]. Awatagiri et al. realizaram uma pesquisa por meio de um questionário e concluíram que os programas de treinamento do BPC têm ajudado a ampliar o conhecimento dos pesquisadores e das equipes de pesquisa [6].

A falta de melhorias em áreas como desvios do plano de pesquisa, organização e supervisão de investigações clínicas é preocupante. Um estudo de Romano et al. se sobrepõe a este estudo e obteve resultados semelhantes. Foram analisadas 60 CA (2005-2009 e 2010-2014) da mesma base de dados e emitidas após inspeções a centros de pesquisa clínica. O tipo de falta mais frequente foi o descumprimento do plano de pesquisa. A razão pela qual este foi o problema mais frequente e não foi resolvido ao longo do tempo [7] é que os investigadores mais experientes poderiam ser responsáveis ​​por um maior número de estudos, deixando-lhes pouco tempo para a supervisão. Além disso, a pressão da indústria farmacêutica para cumprir prazos apertados pode fazer com que os pesquisadores peguem atalhos ou cedam à pressão. Também descobrimos que muitos investigadores clínicos ou locais de pesquisa não mantinham nem conservaram os registros adequados do medicamento experimental ou do descarte do medicamento. Essa foi a falta mais comum e a dificuldade mais observada durante as auditorias de patrocinadores e agências reguladoras.

É possível que as mesmas razões se apliquem à documentação insuficiente, esgotamento das equipes de investigação e atenção inadequada ao treinamento de novos funcionários. Em institutos como o nosso, quase toda a equipe de pesquisa e coordenadores trabalham sob contrato e não são funcionários efetivos. Então, o treinamento da equipe que trabalha sob contrato pode não ser adequado, fazendo com que a documentação seja insuficiente e afetando as atividades de pesquisa. A execução de ensaios clínicos é uma tarefa enorme, com inúmeras responsabilidades recaindo sobre o investigador principal [8,9].

Como resultado do aumento do número de CA emitida, a FDA publicou um documento de orientação intitulado “Guidance for Industry: Investigator Responsibilities – Protecting the Rights, Safety and Welfare of Study Subjects, October 2009” (Guia para a Indústria: Responsabilidades do Investigador. Proteger os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes do estudo. Outubro 2009) [10], para ajudar pesquisadores e patrocinadores. O conteúdo deste documento não perderá relevância: inclui aspectos como delegação de autoridade e uso de procedimentos operacionais padrão. Ambos podem ajudar os pesquisadores a planejar e executar estudos com mais eficiência. Revisões internas frequentes, em linha ou não, detecção precoce e tratamento de erros ajudarão a corrigir faltas ou não cumprimentos relacionadas à condução de investigações clínicas. Além disso, as boas práticas de documentação dos investigadores garantirão a credibilidade e validade das investigações clínicas [11].

Em comparação com estudos anteriores, os CEP melhoraram significativamente na manutenção da documentação adequada, melhor monitoramento dos investigadores e melhor cumprimento dos POE.

Esta melhoria pode ser o resultado da existência de mais programas de treinamento para os CEP [12]. Observamos que algumas CA foram encaminhados aos CEP porque as investigações propostas não foram revisadas nas reuniões pactuadas, o que pode ser atribuído ao fato de que alguns CEP mais experientes, como acontece com os investigadores experientes, podem estar mais sobrecarregados do que outros CEP. No entanto, não houve diferença quanto a não declaração de conflitos de interesse e violações relacionadas aos documentos de consentimento informado. Reconhecer e compreender a importância dos conflitos de interesse é um aspecto fundamental para o funcionamento do CEP [13] e deve-se estar atento a isso. Em 2016, o Cancer Council New South Wales da Austrália criou diretrizes para o gerenciamento de conflitos de interesse para membros de Comitês de Ética: especifica que todos os membros devem declarar seus conflitos de interesse por escrito quando houver um conflito potencial ou aparente.

As diretrizes também dizem que a declaração de conflitos de interesse deve ser completa e imediata, e que é importante que as CEP as respeitem [14]. Provavelmente, o credenciamento das agências nacionais de credenciamento será importante para reduzir violações e fortalecer o funcionamento dos CEP. Especificamente na Índia, agências como o National Accreditation Board for Hospitals and Health Care (NABH) começaram a credenciar CEP em todo o país e, em 20 de outubro de 2020, credenciaram um total de 156 CEP [15-17]. Durante o processo de acreditação, uma área revisada é a de conflitos de interesse para reduzir a possibilidade de haver não cumprimento.

Entre os patrocinadores houve uma melhora significativa no monitoramento adequado das investigações clínicas. Uma das razões para essa melhoria pode ser a supervisão baseada em risco (SBR). A SBR inclui diversas técnicas e plataformas para identificar sinais que indiquem uma possível falta na execução do ensaio clínico, um problema de segurança e bem-estar dos participantes e da integridade dos dados da pesquisa clínica. A SBR também recebeu importância no recente documento “E6(R2) Good Clinical Practice: Integrated Addendum to ICH E6(R1) — Guidance for Industry, 2018” [E6(R2) Good Clinical Practice: Integrated Supplement to ICH E6 (R1) – Guia para a indústria, 2018] [4,18]. No entanto, observamos que não há POP para monitorar, receber, avaliar e relatar experiências adversas com medicamentos.

Uma estratégia geral para reduzir o número de CA é usar a estratégia Qualidade por Desenho (QbD) com todas as partes interessadas. Essa estratégia melhora a qualidade das investigações clínicas ao analisar prospectivamente os objetivos da investigação e identificar os dados, design, processos e estratégia essenciais para atingir o objetivo e eliminar as atividades não essenciais ou desnecessárias [19].

A “Iniciativa de Transformação de Ensaios Clínicos (CTTI)”, uma parceria público-privada cofundada pelo FDA e pela Duke University, teve várias oficinas para incentivar a implementação da estratégia QbD em pesquisa clínica. O principal objetivo é identificar desafios e lacunas no campo da pesquisa clínica e reduzir erros a fim de melhorar a qualidade e a eficácia das investigações clínicas [20].

Uma limitação deste estudo é que ele inclui a análise das CA de apenas uma agência reguladora (embora a auditoria pudesse ter sido realizada em qualquer país do mundo) e as áreas terapêuticas individuais, como oncologia, não foram analisadas. Ao contrário do FDA, muitos reguladores não publicam os resultados de suas inspeções e, portanto, não é fácil definir a extensão do problema de melhorias (ou falta de melhorias) ao longo do tempo, em diferentes países. O número e a natureza dos ensaios clínicos registrados perante a FDA variam e se encontram em diferentes localizações geográficas. Além disso, os dois estudos anteriores avaliaram diferentes períodos de tempo (cinco e dois anos, respectivamente). Portanto, as estatísticas inferenciais que realizamos devem ser vistas sob essa perspectiva.

Conclusão
Houve uma redução geral na quantidade de CA que a FDA enviou aos investigadores, CEP e patrocinadores durante o período do estudo. As principais áreas que precisam de um fortalecimento significativo são: não cumprimento do plano de pesquisa e falta de supervisão de investigações clínicas (no caso de investigadores); não declarar conflitos de interesse e não incluir os elementos essenciais nos consentimentos informados (no caso dos CEP); não enviar as solicitações de IND, não obter aprovação dos CEP, manutenção de registros, inclusão de elementos essenciais nos consentimentos informados ou informar os eventos adversos (no caso de patrocinadores).

Referencias

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