ENSAYOS CLÍNICOS

Regulación, registro y diseminación de resultados

La normativa sobre ensayos clínicos en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires: Avances importantes
Salud y Fármacos
Argentina es un país descentralizado. Cada provincia tiene un ministerio de salud y una legislación propia sobre salud que no puede contravenir la constitución ni la legislación nacional.

Varias provincias, entre otras la de Buenos Aires, Córdoba, Neuquén, Santa Fe y la Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABsAs), han empezado a legislar sobre la investigación en humanos. La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) tiene su propia normativa sobre ensayos clínicos. Por razones prácticas, los ensayos clínicos que se ejecutan en Argentina siguen la normativa de la agencia reguladora, aunque cada provincia puede promulgar normativas más exigentes. Cuando este es el caso, los investigadores en esas provincias deben seguir también la normativa provincial.

La Ley Básica de Salud de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires entró en vigor en febrero de 1999.  El Capítulo 5, que es el que legisla sobre investigación, se limita a crear un Consejo de Investigación de Salud. A este efecto, el Poder Ejecutivo debía remitir a la Legislatura un proyecto de creación del Consejo para que coordinara y dirigiera la investigación en la CABsAs.

Transcurrieron once años (enero de 2010) hasta que entro en vigor la Ley sobre la Protección de Derechos de Sujetos en Investigación en Salud (Ley 3301) que contiene 27 artículos. A continuación indicamos los puntos que consideramos importantes y que en nuestra opinión representan avances importantes.

Teniendo en cuenta que la FDA ya no exige que los ensayos clínicos que se registran en EE UU pero se ejecutan en otros países se realicen de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki, es admirable que la Ley 3301 empiece exigiendo que los ensayos clínicos sigan los principios de la Declaración de Helsinki así como las Pautas Éticas Internacionales para la Investigación Biomédica de las Ciencias Médicas (CIOMS 2002) y la Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos aprobada por la Conferencia General de UNESCO (2005).

Los numerales 4, 7, y 8 del Art. 5 son también importantes. En el 4 se indica que sólo se podrá hacer investigación “… cuando, contando con datos científicos previos, se considere que los beneficios esperados para la/el sujeto de investigación y para la sociedad, justifiquen los riesgos e inconvenientes.” El seguimiento de esta legislación puede crear dificultades para los Comités de Ética de Investigación por dos razones. La primera es que hay evidencia de que los estudios preclínicos en animales no son my efectivos en detectar los productos que acabarán siendo beneficiosos para humanos. El fallo es enorme por razones que han sido discutidas en la literatura científica. Solamente un 10% de los productos que se consideran exitosos en animales acaban siendo aprobados para uso humano, es decir el 90% de los productos que se investigan en humanos no llegan a comercializarse, y en el proceso exponen a los voluntarios que participan en la investigación a riesgos.

Los expertos sugieren que es necesario cribar más cuidadosamente los productos que entran en experimentación y ofrecen sugerencias sobre como hacerlo. Por ejemplo, indican que los resultados de los ensayos preclínicos deben  publicarse para que se pueda identificar, dentro de cada grupo de medicamentos, aquellos productos que tienden a fallar y evitar en el futuro que se ensayen en humanos. Según los expertos se publican muy pocos resultados de ensayos preclínicos. Los Comités de Ética tienen que estar alertas, ser conocedores de los resultados de los ensayos preclínicos y exigir la publicación de los resultados como condición para la aprobación de los ensayos en humanos. En nuestra opinión muy pocos Comités de Ética institucionales y privados tienen la capacidad para realizar el cribado necesario.

En segundo lugar, hay evidencia de que un número que puede ser elevado de ensayos fase 4 tienen por único fin el marketing del producto. Durante uno de los juicios contra Merck por los daños producidos por Vioxx se descubrió que uno de los ensayos clínicos lo había diseñado la unidad de marketing y que dentro de la empresa hubo conflictos entre la unidad o división de investigación y la de marketing. Se sabe también que la industria farmacéutica contrata con médicos prestigiosos para que realicen ensayos clínicos fase 4 con el objetivo principal de que sus resultados sean después presentados por estos médicos en congresos para influir en la prescripción de sus colegas. También hay que definir, si se va a seguir el numeral 4, cuales de los medicamentos conocidos como me-too, es decir lo que se producen para obtener una parte del mercado y no para poner en el mercado un medicamento más eficaz y seguro que los existentes; lo cual no debería permitirse de acuerdo al numeral 4. Es decir no sería legal realizar un ensayo clínico cuyo fin es económico. No estamos seguros si los Comités de Ética de Investigación pueden identificar estos ensayos.

Por todas las razones expuestas, pensamos que un Comité Nacional de Ética con capacidad de convocar a científicos independientes y de gran prestigio sería el único que pudiera cribar los ensayos clínicos de productos con potencial de añadir medicamentos más seguros y eficaces a los existentes de aquellos cuyo fin principal es satisfacer las necesidades económicas de las empresas.

Internacionalmente se ha discutido la calidad de servicios médicos que hay que ofrecer a los sujetos de investigación. Una posición afirma que deben ser de la calidad que existe en el país, mientras que otra exige sean los mejores servicios que existen internacionalmente. Aplaudimos que el numeral 7 exija que: “… los/las sujetos tengan acceso a los mejores métodos comprobados de cuidados a nivel internacional ya sea para diagnóstico, prevención o tratamiento.” Algunos bioeticistas dicen que esto no es factible en muchos países. En nuestra opinión, si este es el caso, entonces no se deben hacer ensayos clínicos en esos países. Los Comités de Ética de Investigación de la CABsAs tendrán que asegurarse de que no se aprueben los ensayos en los hospitales que no pueden cumplir con la exigencia del numeral 7 y deberán ser conocedores de los mejores métodos que existen en el momento del ensayo, obligaciones que pueden ser difíciles de cumplir por parte de algunos Comités.

En Argentina se ha documentado más de un caso en el cual los investigadores de ensayos clínicos han alterado la práctica médica de los hospitales en los cuales se ejecutan los ensayos clínicos. Por ello es importante que la Ley 3301 especifique que los investigadores no pueden hacerlo y exija que las acciones que realicen “… no alteren o sean incompatibles con las misiones y funciones que ejercen en el marco de su relación de empleo en la institución.” Hay que alertar de la necesidad de establecer un sistema que asegure cómo se implementa esta cláusula porque en ocasiones han sido los mismos directores de los hospitales, quiénes interesados en los beneficios que el hospital obtiene de los ensayos, se han mostrado indiferentes a las alteraciones que pueden derivarse de la implementación de los mismos. Si el director niega que exista un problema, aunque el personal clínico del hospital lo afirme ¿cual es la autoridad que decide lo que se debe hacer?

La Disposición 6677 de 2010 de la ANMAT eliminó la presencia de un testigo que constatara la firma del consentimiento para asegurar que había sido libre e informado. La normativa anterior lo exigía pero se habían descubierto casos en los que los testigos o eran parte del equipo investigador o no eran independientes. Por ello, es muy positivo que la Ley 3301 exija la presencia de un testigo que sea independiente (Art. 11, numeral 1).

Como hemos indicado, nuestra posición es que debe haber en el país un Comité Nacional que sea la última autoridad que tome la decisión de permitir un ensayo clínico después de haber escuchado el dictamen de los Comités de Ética institucionales o Comités de Ética privados. De todas formas, la creación de un Comité de Ética Central en la CADsAs es otro acierto de la Ley 3301, así como su obligación de mantener un registro de todos los Comités de Ética de la CABsAs, de fomentar la comunicación entre los Comités de Ética de Investigación, de evaluarlos, de llevar un registro que incluya la base de datos de las investigaciones que se hacen en la CABsAs, y que los Comités de Ética sepan los que han sido aprobados o negados por los otros Comités de Ética. Hubiera sido aún mejor si este Comité Central fuera la última autoridad en aprobar la ejecución de un ensayo después de que, como hemos indicado, estudiara el dictamen de los Comités institucionales.

En el reclutamiento de participantes, seguir escrupulosamente los criterios de inclusión y exclusión es necesario para garantizar la calidad de los resultados y proteger a los participantes. La industria presiona para que el reclutamiento se haga rápidamente porque esta es la parte de un ensayo que lleva más tiempo. Al reducir el tiempo del ensayo aumenta el periodo de venta exclusiva del medicamento. Cuando una empresa tiene un producto sin competencia puede decidir arbitrariamente su precio y obtener beneficios muy superiores a los que obtiene en un mercado competitivo. Cada día adicional de venta exclusiva puede significar millones de dólares y ganancias substanciosas. En muchos países se sabe y en Argentina se han documentado las presiones que pone la industria en reclutar rápidamente, lo cual influye en que investigadores incluyan a participantes que no debieran y no excluyan a los que debieran. Por todo esto, es encomiable que la Ley 3301 exija a los Comités de ética que monitoreen “… el modo en que se lleva a cabo el reclutamiento de sujetos de investigación y la obtención del consentimiento libre e informado…” (Art. 15 g).

La reglamentación de la ley 3301 entró en vigor a primeros de 2011 (Decreto 58/11 del 21 de enero). De acuerdo a la reglamentación del Art. 5, numeral 1.1, en la CABsAs solo se podrán hacer ensayos clínicos de medicamentos “… cuando su intención sea utilizarlos en el país, en caso de ser aprobados.” Esta limitación es importante porque ha habido una discusión a nivel internacional sobre el hecho de que hay ensayos clínicos de medicamentos para condiciones que no son prioridad en los países en que se testean. Es decir los ciudadanos de un país, generalmente los pobres, toman un riesgo para el beneficio de los ciudadanos de países de altos ingresos. La reglamentación debiera haber incluido otra causa por la que medicamentos que se testean en un país no se usan en otros: el alto precio de los nuevos medicamentos. Este es el caso de algunas vacunas y de medicamentos oncológicos. En el pasado, uno de los casos más notorios fue el de los antirretrovirales. En resumen, hubiera sido deseable que la reglamentación exigiera a la empresa patrocinadora que antes de empezar un ensayo en Argentina estableciera un precio asequible para los ciudadanos y/o el gobierno del país.

La reglamentación del Art. 5, numeral 1.15 es muy acertada. En muchos países los patrocinadores de los ensayos están obteniendo material biológico que exportan a EE UU o la Unión Europea, práctica que cada día es más cuestionada por desconocerse las implicaciones futuras que pueda tener, y que entre otras incluye la mejoría del producto o el desarrollo de nuevos productos y por tanto se convierte en una fuente de ingresos para la empresa. Raramente se explica con claridad el uso que se va a hacer del material biológico y cual es la relación entre un ensayo clínico que se ejecuta hoy, por el cual un ciudadano se expone a un riesgo sin saber el posible beneficio que le pueda aportar en el futuro, y la necesidad de exportar partes de su cuerpo. No está claro si la empresa que obtiene el material biológico lo puede vender en un futuro a otra empresa y obtener un beneficio.

También hay que tener en cuenta las posibles consecuencias de la exportación de material biológico en casos de disputas internacionales. Como se sabe, EE UU ha impuesto durante medio siglo un embargo de medicamentos a Cuba. En este caso, si un país permite al exportación de material biológico a otro país que desarrolla un nuevo medicamento podría darse el caso que, por razones políticas, no se pueda exportar el nuevo medicamento al país que ha facilitado el descubrimiento. Aunque pudiera parecer ciencia ficción, no sabemos si de estos productos biológicos de origen humano se pueden desarrollar productos bélicos que pudieran ser usados contra el país que los exportó.

La reglamentación dice así: “El material biológico obtenido en un protocolo de investigación deberá usarse sólo para los fines especificados en esa investigación y que serán fijados en el consentimiento libre y esclarecido. En caso de requerirse la muestra para otros estudios deberá firmarse un nuevo consentimiento libre y esclarecido para cada uno de los estudios propuestos…”. Nuestra interpretación de esta reglamentación es que no se puede exportar material biológico sin antes determinar su uso y que por tanto no se pueden establecer bancos de materiales biológicos para futuros usos que no estén clara y específicamente determinados en el documento de consentimiento y que sean parte exclusiva del ensayo clínico en el cual participa el sujeto.

Los avances en la legislación de ensayos clínicos que hemos expuesto pueden ser de utilidad a otras jurisdicciones argentinas y a otros países. En el próximo número del Boletín Fármacos presentaremos algunas limitaciones que hemos detectado en la ley 3301 y en su reglamentación.