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Investigaciones

Pacientes ancianos con demencia y neurolépticos: exceso de mortalidad
Rev Prescrire, 2010; 30 (320): 427-429,
Traducido por Emilio Pol Yanguas

Resumen

En 2005, un meta-análisis realizado por la FDA mostró un incremento  de mortalidad del 1% al 2%, en valores absolutos, entre los pacientes ancianos con demencia tratados con los llamados neurolépticos atípicos frente a los pacientes que no recibieron neurolépticos.

Desde 2005 se ha publicado, un ensayo controlado con placebo, dos nuevos meta-análisis, y varios estudios de cohortes con diversos tamaños y diseños. El ensayo doble ciego controlado con placebo mostró un significativo descenso de la mortalidad cuando se retiró la terapia neuroléptica (risperidona y haloperidol en la mayoría de los casos).

Uno de los meta-análisis mostró un exceso de mortalidad en pacientes que recibían neurolépticos atípicos comparados con aquellos que no recibieron neurolépticos. El otro meta-análisis, enfocado únicamente sobre risperidona, mostró un mayor riesgo de muerte cardiovascular que en los pacientes tratados con placebo.

Cuatro grandes estudios de cohortes también mostraron tendencia hacia el exceso de mortalidad con neurolépticos convencionales.

En la práctica, todos los neurolépticos tienen un balance beneficio – riesgo negativo para los pacientes ancianos con demencia, y es mejor evitar utilizarlos en estos pacientes, si es posible. Si el tratamiento neuroléptico fuera sin embargo prescrito, la duración del mismo debería ser los más corta posible y con las menores dosis efectivas

Introducción

Los neurolépticos son comúnmente empleados para tratar a pacientes ancianos con trastornos de conducta relacionados con la demencia, como agresión y agitación. Sin embargo, en este escenario los neurolépticos son poco efectivos y tienen múltiples efectos adversos, entre los que se incluyen sedación, trastornos extrapiramidales, daño muscular, hipotensión arterial, alteración de la termorregulación, convulsiones, síntomas atropínicos, prolongación QT y graves trastornos del ritmo ventricular (1-3). Los neurolépticos pueden causar también confusión, agravar la demencia, acelerar el declive de los trastornos cognitivos, incrementar el riesgo de caídas y la incontinencia, así como empeorar el deterioro de la función motora (3).

En 2005, la FDA lanzó una alerta sobre el uso de los llamados neurolépticos atípicos (olanzapina, risperidona, quetiapina y aripiprazol) en pacientes ancianos con demencia (a) (4). El análisis de 17 ensayos que duraron unas 10 semanas mostró un incremento de la mortalidad de aproximadamente 1% a 2%, en términos absolutos, comparados con pacientes tratados con placebo.

Nuestra búsqueda de bibliográfica encontró un ensayo clínico aleatorio, dos meta-análisis  y varios estudios de cohortes publicados desde 2005.

Neurolépticos atípicos: clara evidencia de exceso de mortalidad

Esta parte del artículo examina los resultados de un ensayo clínico aleatorio y dos meta-análisis, que son más fiables que los estudios de cohortes (5-8).

Un ensayo clínico con asignación aleatoria y controlado con placebo: la retirada de los neurolépticos reduce la mortalidad. Investigadores de UK llevaron a cabo un ensayo controlado, aleatorio y doble ciego, diseñado para detectar el efecto de los neurolépticos sobre la mortalidad global (5)

Se reclutaron 165 pacientes ancianos con enfermedad de Alzheimer, (edad 68 a 100 años, promedio de edad: 85 años) que habían sido tratados con neurolépticos durante al menos tres meses (5,6). Antes de la aleatorización, la mayoría de los pacientes habían tomado risperidona (61%) o haloperidol, un neuroléptico convencional (26%) (5,6). Del resto de pacientes, algunos habían tomado clorpromazina o trifluperazina, otros dos neurolépticos convencionales (5).

Los pacientes fueron aleatorizados para o continuar tomando el mismo neuroléptico durante 12 meses a la dosis tan próxima como fuera posible a la que habían estado tomando antes de la aleatorización (83 pacientes) o recibir placebo (82 pacientes) (5,6).

La tasa de supervivencia  a los 12 meses fue 70,3% en el grupo con neuroléptico frente a 76,6% en el grupo placebo; a los 24 meses fue 46% versus 71% respectivamente; a los 36 meses  30% versus 59%,  y a los 42 meses 26% versus 53%. Todas estas diferencias fueron estadísticamente significativas.

Las causas de las muertes no se especificaron, pero la retirada de neurolépticos claramente redujo la mortalidad global.

Un meta-análisis de 15 ensayos: resultados consistentes con los resultados de la FDA.

Un meta-análisis diferente del meta-análisis de la FDA, examinó 15 ensayos controlados con placebo de antipsicóticos atípicos en ancianos con demencia (7). Los ensayos se identificaron a través de la base de datos Medline, el registro de ensayos clínicos de la Red de trabajo Cochrane, presentaciones en conferencias, y datos de las compañías. Nueve de los estudios no habían sido publicados.

La mayoría de los estudios habían durado entre 10 y 12 semanas, la edad promedio de los pacientes era entre 76,6 y 84 años. Los neurolépticos utilizados fueron aripiprazol (3 ensayos), olanzapina (5 ensayos) quetiapina (3 ensayos) y risperidona (5 ensayos).  Un total de 3.353 pacientes recibieron un neuroléptico y 1.757 placebo.

Las muertes fueron 1,5 veces más frecuentes en el grupo neuroléptico que en el grupo placebo (3,5% versus 2,3%); la diferencia fue estadísticamente significativa (riesgo relativo (RR): 1,54, intervalo de confianza al 95% (IC): 1,06-2,23).

Un meta-análisis más pequeño enfocado en risperidona.

El otro meta-análisis examinó 6 ensayos clínicos aleatorios, controlados con placebo, de risperidona en pacientes ancianos con demencia (8), todos ellos habían sido incluidos en el meta-análisis de la FDA del 2005.

Se comparó la mortalidad entre 1.009 pacientes en el brazo con risperidona y 712 pacientes en el brazo con placebo. Durante el tratamiento, o hasta 30 días después de la retirada del fármaco, la tasa de mortalidad por cualquier causa fue 4% en el grupo con risperidona versus 3,1% en el grupo con placebo (la diferencia careció de significación estadística).

La diferencia en la mortalidad vascular fue particularmente preocupante, con 17 muertes en el grupo risperidona (desde fracasos o parada cardíaca a trastorno cerebrovascular) versus solo una muerte (por trastorno cerebrovascular) en el grupo placebo (p<0,005, según nuestros cálculos).

En Francia, la risperidona ha sido autorizada para uso en tratamiento a corto plazo (máximo 6 semanas) de pacientes con Alzheimer que estaban peligrosamente  agresivos (9).

Neurolépticos convencionales: exceso de mortalidad en estudios de cohortes.

No hemos encontrado ensayos clínicos aleatorios que comparen antipsicóticos típicos y atípicos en pacientes ancianos con demencia.

Sin embargo, si hemos encontrado 10 estudios de cohortes publicados desde 2005 (10-19). La mayoría de estos estudios fueron diseñados para comparar tasas de mortalidad asociadas con neurolépticos atípicos y convencionales, en ocasiones en comparación con sujetos que no recibían neurolépticos. Los estudios variaron en tamaño y rindieron resultados divergentes.

Todos los estudios observacionales están sujetos a sesgos debidos a las diferencias en la comorbilidad entre los grupos. Los autores de los estudios de cohortes trataron de minimizar estos sesgos mediante ajustes estadísticos, pero no siempre se comunicaron los datos. Merece la pena examinar tres estudios con diseños similares debido al gran número de pacientes implicados (10-12).

Un estudio de cohortes con pacientes ancianos con demencia de EE.UU.

A partir de los datos procedentes de los registros de Departamento de Veteranos entre 2001 a 2005, se creó retrospectivamente una cohorte de 10.615 pacientes con más de 65 años de edad que comenzaban tratamiento con un medicamento psicotrópico después de haber sido diagnosticados de demencia (b) (10). La tasa de mortalidad a los 12 meses para pacientes a los que se les prescribió un neuroléptico fue comparada con la de aquellos cuyo tratamiento psicotrópico no incluyó un neuroléptico. El tratamiento consistió en un neuroléptico convencional en 3.553 casos, un neuroléptico atípico en 3.999 casos, y ambos tipos de neurolépticos en 182 casos; 6.081 pacientes estaban tomando un medicamento antidepresivo, antiepiléptico, ansiolítico o hipnótico.

Se encontró un aumento de mortalidad estadísticamente significativo entre los pacientes que recibían neurolépticos: la tasa de mortalidad fue 23% entre los pacientes que tomaron un neuroléptico atípico, 25% entre los pacientes que tomaron un neuroléptico convencional, 29% entre los pacientes que tomaban ambos tipos de neurolépticos, y 14,6% entre los pacientes que tomaban medicamentos psicotrópicos pero no neurolépticos.

La diferencia entre los pacientes con neurolépticos convencionales y aquellos otros con neurolépticos atípicos no fue significativamente diferente, pero los primeros tenían una historia de demencia más larga que los últimos.

Las diferencias en las causas de muerte observadas entre los  grupos de tratamiento no fueron estadísticamente significativas.

Dos estudios de cohortes canadienses en pacientes ancianos con demencia

Un estudio de cohorte retrospectiva examinó la mortalidad entre pacientes canadienses con demencia y edad de 66 años o mayores, que hubieran estado incorporados en cuatro bases de datos médicos (c) (11).

Se estudiaron un total de 27.259 parejas de pacientes. La tasa de mortalidad a los 30 días tras la primera prescripción de neuroléptico fue mayor de forma estadísticamente significativa en pacientes que tomaban neurolépticos atípicos comparado con otros pacientes, tanto si habían sido tratados en servicios para cuidados a largo plazo (odds ratio –  cociente de apuestas –(OR) 1,31; 95%IC 1,02-1,70) o como pacientes externo (OR: 1,55; 95%IC 1,15-2,07). La mortalidad también fue mayor a los 60, 120 y 180 días (11).

Un incremento estadísticamente significativo en la mortalidad a 30 días también se observó en pacientes tratados con antipsicóticos convencionales comparados con pacientes tratados con neurolépticos atípicos (OR  1,55; 95%IC 1,19_2,02 en instituciones para cuidados a largo plazo, y OR 1,26; 95%IC 1,04-1,53 en pacientes externos). De nuevo este efecto persistió más allá de 30 días.

Otro estudio de cohortes, basado en bases de datos médicos en Colombia Británica, incluyó 4.334 pacientes con demencia y edad mayor de 65 años a quienes se le prescribió por primera vez un antipsicótico entre 1996 y 2004 (12); 1247 pacientes recibieron un neuroléptico convencional y 3.087 un neuroléptico atípico (d, e). Se observó un incremento estadísticamente significativo en la mortalidad después de 180 días entre pacientes tratados con neurolépticos convencionales en comparación con aquellos tratados con neurolépticos atípicos (OR: 1,26; 95%IC 1,01-1,56) (f).

En resumen, estos estudios sugieren que los neurolépticos convencionales se asocian con un exceso de mortalidad, pero fracasan en demostrar si el riesgo es diferente del que se asocia con los neurolépticos atípicos.

En la práctica: cuando sea posible, evitar el uso de neurolépticos en pacientes ancianos con demencia.

Estos estudios muestran que ambos tipos de neurolépticos, convencionales y atípicos, incrementan el riesgo de muerte entre pacientes ancianos con demencia (20). Además, un ensayo controlado con placebo ha mostrado que la retirada tanto de neurolépticos convencionales como atípicos reducen la mortalidad. Es por tanto mejor evitar el uso de estos fármacos, si es posible, y centrarse en estrategias de manejo conductual (21).

El tratamiento con neurolépticos es, no obstante, aceptable en ciertas situaciones difíciles, en las que se deben utilizar, proporcionando el régimen de dosis efectivas menores y reevaluando regularmente el beneficio para el paciente.

Notas:

a.  Los primeros neurolépticos (clorpromazina y haloperidol) ahora conocidos como neurolépticos “convencionales” se descubrieron en los años 1950s. Los neurolépticos convencionales se definen por las siguientes propiedades: indiferencia psicomotora, sedación de la agitación, y excitación, reducción de los trastornos psicóticos agudos y crónicos, síndromes vegetativos y extrapiramidales, efectos predominantemente subcorticales (lo que explica la asociación con efectos adversos neurológicos). En los 1990s, se introdujeron en el mercado los neurolépticos “atípicos” (clozapina, risperidona, olanzapina, etc.). Se propusieron como tan efectivos como los antipsicóticos convencionales, pero mejor tolerados. Sin embargo, esto ha demostrado ser decepcionante tanto en términos de eficacia como de tolerabilidad (ref 22)

b.  Los autores declararon que no tenían conflictos de intereses, mientras que los autores del ensayo británico sobre retirada de neurolépticos y los de los meta-análisis declararon relaciones con varias compañías que comercializan neurolépticos (refs 7, 8, 10).

c.  Los neurolépticos “atípicos” incluyen olanzapina, quetiapina y risperidona. Los neurolépticos convencionales fueron clorpromazina, flupentixol, haloperidol, loxapina, pimozida, tioridazina y trifluperazina (ref 11)

d.  Los neurolépticos “atípicos” fueron risperidona (en la mayoría de los casos), quetiapina, olanzapina y clozapina. Los neurolépticos convencionales  fueron loxapina (en la mayoría de los casos), haloperidol, clorpromazina, tioridazina, pimozida, perfenazina, flufenazina, mesoridazina, trifluperazina, promazina y tiotixeno (ref 12).

e.  Este estudio de cohortes incluyó 37.241 pacientes  mayores de 65 años, 12.882 que estaban tomando neurolépticos convencionales, atípicos y 24.359 neurolépticos atípicos. Los pacientes con demencias se incluyeron en un subgrupo de análisis anidado (ref 12).

f.   Un estudio de cohorte basado en datos de Medicaid comparó la frecuencia de muerte súbita en un total de aproximadamente 300.000 pacientes  con edades entre 30 y 74 años, con y sin demencia (ref 23). El riesgo fue aproximadamente el doble de alta entre pacientes que toman neurolépticos convencionales o neurolépticos atípicos que en pacientes que no utilizan neurolépticos.

Búsqueda bibliográfica y metodología

Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un escrutinio prospectivo continuo de los índices de las principales revistas médica internacionales, Current Contents-Clinical Medicine, y boletines miembros de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB) en la biblioteca Prescrire; y la consulta sistemática de libros de consulta de farmacología clínica (Martindale The Complete Drug Reference, Stockley’s Drug Interactions). También hemos accedido a las siguientes bases de dato: Embase/Excerpta Medica Drugs and Pharmacologys (1991-1º cuatrimestre del 2010), Medline (1950- 3º semana de Marzo del 2010), NGC y La biblioteca Cochrane  (2010, número 1), y los lugares  web AHRQ y NICE, hasta 30 de marzo del 2010.

La revisión se preparó utilizando la metodología normalizada de Prescrire, que incluye una verificación doble de la elección de los documentos, una verificación triple de su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.

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