ADVIERTEN

Investigaciones

۞ Efectos secundarios conductuales de los fármacos antiepilépticos
(Behavioral Side Effects of Antiepileptic Drugs)
Thigpen J, Miller SE, Pond BB
US Pharm. 2013;38(11):HS15-HS20
http://www.uspharmacist.com/content/d/feature/c/45074/
Traducido por Emilio Pol Yanguas

Resumen: La mayoría de los medicamentos antiepilépticos (AEDs) causan algún grado de reacción adversa. Los efectos colaterales conductuales (BSEs) asociados con AEDs se pasan con frecuencia se ignoran pero son importantes. Entre los BSEs relacionados con los AEDs se incluyen: agitación, agresión, psicosis, trastornos conductuales, hiperactividad e inquietud. Los factores que pueden contribuir a su aparición son la actividad farmacológica, la normalización forzada, las características del paciente, la susceptibilidad individual, las dosis utilizadas y las interacciones con otros medicamentos. El farmacéutico debe educar al paciente y a su cuidador sobre estos posibles BSEs con la finalidad de minimizar el impacto de los cambios conductuales y mejorar la calidad de vida.

El objetivo del tratamiento de la epilepsia es alcanzar un estado libre de convulsiones con efectos colaterales mínimos. Siempre se debe comunicar al paciente toda la información sobre los efectos colaterales adversos esperables o alarmantes. Aunque los efectos conductuales colaterales son bastante comunes entre los pacientes tratados con AEDs, en la bibliografía farmacéutica no se habla mucho de ellos. Los BSEs asociados con los AEDs se pasan por alto con frecuencia, pero es importante tenerlos en cuenta.

El primer AED utilizado en la clínica – bromuro de potasio – se asoció con toxicidad psiquiátrica. El “bromismo” descrito como somnolencia, psicosis y delirio, se ha documentado extensamente [1]. Casi todos los anticonvulsivantes causan algún grado de reacción adversa cognitiva, conductual o psiquiátrica.

Uno de los medicamentos nuevos, perampanel, tiene una advertencia de “recuadro negro” por los BSEs, entre los que se incluye una incidencia del 0,07% de ideación homicida [2]. Una revisión bibliográfica, sin embargo, revela que este BSE puede no ser exclusivo de perampanel. El propósito de este artículo es revisar la bibliografía sobre los AEDs disponibles y categorizar sus BSEs de modo que esta información pueda ser compartida más efectivamente con pacientes y cuidadores. Específicamente, este artículo quiere enfocarse sobre la agitación, agresión, psicosis, trastornos de conducta, hiperactividad y nerviosismo relacionados con los AEDs.

Farmacología de los AEDs.
Los AEDs tienen diversos mecanismos de acción, que incluyen el bloqueo de los canales iónicos para sodio (Na⁺) y para calcio (Ca ²⁺) operados por voltaje; potenciación del ácido gamma-aminobutírico o neurotransmisión (GABA)-érgica; inhibición de la neurotransmisión glutamatérgica; y otros mecanismos, como la modulación las proteínas de las vesículas sinápticas (levetiracetam), canales para iones potasio (K⁺) (ezogabina), o la anhidrasa carbónica (toiramato y zonisamida) [3]. La mayoría de los AEDs tienen múltiples dianas farmacológicas, por tanto, varias actividades contribuyen a su eficacia y también a sus efectos adversos.

Muchos AEDs bloquean los canales de Na⁺ controlados por voltaje. La mayoría de los AEDs retrasan la recuperación de estos canales desde su estado rápido-inactivo, limitando el disparo explosivo de neuronas que subyace al ataque epiléptico. Una excepción es lacosamida, la cual incrementa el número de canales de Na⁺ en el estado lento-inactivado, disminuyendo su disponibilidad para la propagación del potencial de acción [3]. Los fármacos que actúan como bloqueadores de los canales de Na⁺ son carbamazepina etotoina, fenitoina, primidona, lacosamida, lamotrigina, oxcarbazepina, rufinamida, topiramato, zonisamida, valproato y felbamato [3].Como algunos de estos fármacos se asocian con BSEs, es probable que el transporte y homeostasis del Na⁺ influyan en el humor y la conducta, y hay alguna evidencia que lo apoya. Hay estudios que indican que los pacientes con trastornos afectivos exhiben elevados niveles plasmáticos de Na⁺ y que las dietas bajas en Na⁺ tienen efectos positivos sobre el humor [4,5]. Además, muchos otros agentes estabilizadores del humor y antidepresivos comparten el mecanismo de bloqueo de los canales de Na⁺ [6].

Los canales de Ca²⁺ operados por voltaje son otra diana de los AEDs. Etosuximida, valproato, lamotrigona y zonisamida inhiben los canales de Ca²⁺ tipo-T activados por bajo voltaje, que están implicados en las crisis de ausencia [3,7]. Adicionalmente, carbamazepina, fenobarbital, felbamato, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, topiramato, zonisamida, y posiblemente fenitoina, bloquean los canales de Ca²⁺ activados por voltaje alto (tipos L, R, P/Q y N) que están implicados en la liberación de neurotransmisores [3,7]. Este mecanismo puede contribuir a los BSEs, dado que varios estudios indican que la homeostasis del Ca²⁺ es importante para el humor y la conducta. De forma notable, variaciones genéticas en un canal de Ca²⁺ tipo L -activado por voltaje se asocian con un riesgo aumentado de trastorno bipolar, depresión y esquizofrenia [8]. Además, en algunos modelos experimentales, los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ tienen eficacia antidepresiva y algunos antidepresivos inhiben la actividad de los canales de Ca²⁺ [9,10].

Varios AEDs aumentan la neurotransmisión GABA-érgica modulando los receptores GABAA o incrementando los niveles de GABA en la hendidura sináptica. Este mecanismo es relevante para fenobarbital, clobazam, clonazepam, tiagabina, vigabatrina, primidona (a través de su metabolito,fenobarbital), ácido valproico, felbamato, lamotrigina, topiramato y zonisamida [3,7]. La disfunción en la sinapsis GABA-érgica ha mostrado contribuir a conducta agresiva y esquizofrenia [11,12].

La inhibición de los receptores ionotropicos de glutamato es otro mecanismo clave para los AEDs. Los antagonistas del receptor del ácdo alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazolpropionico / kainato incluyen fenobarbital, lamotrigina, perampanel y topiramato [3, 7, 13]. Adicionalmente, carbamazepina, ácido valproico, felbamato, lamotrigina y oxcarbazepina inhiben los recptores N-metil-D-aspartato [3,7].

Evidencias recientes sugieren que la regulación aberrante de la sinapsis glutamatérgica puede contribuir a esquizofrenia y, posiblemente, a trastornos del humor [14]. En un estudio, los niveles plasmáticos de glutamamto en pacientes con depresión mayor y trastorno bipolar estuvieron elevados en comparación los niveles control [15].

Mientras que las actividades farmacológicas discutidas antes pueden causar los BSEs que se han observado con algunos AEDs, otro factor – normalización forzada – puede también contribuir. Este fenómeno, descrito en 1953 por Heinrich Landolt, se caracteriza porque los electroencefalogramas de los pacientes están paradójicamente normalizados y la actividad epiléptica inhibida durante episodios psicóticos [16]. Estudios epidemiológicos apoyan este concepto al encontrar una menor frecuencia de crisis en pacientes epilépticos con psicosis, y estudios que citan relativamente pocos casos implicando esquizofrenia y epilepsia comórbidas [17,18]. En otras palabras, los AEDs pueden causar BSEs simplemente al suprimir la actividad epiléptica. El síntoma más frecuentemente asociado con la normalización forzada es psicosis, pero también se han descrito hipomanía/manía, depresión y ansiedad [19].

Otras consideraciones
Todos los AEDs tienen el potencial de afectar a la conducta. Mientras este artículo se enfoca sobre medicamentos que es probable que causen cambios conductuales, hay otros factores potenciales a considerar. La ocurrencia de BSEs pueden estar relacionada con el control de crisis (es decir, normalización forzada) [16]. Las características del paciente y su susceptibilidad individual también juegan un papel en la incidencia de BSEs. Edad, tipo de epilepsia, y presencia de discapacidad del aprendizaje u otro trastorno del sistema nerviosos central o psiquiátrico pueden también influir en los BSEs. Las variables específicas de la medicación incluyen dosis, velocidad de titulación, interacciones farmacológicas y efectividad, pueden también estar relacionadas con BSEs [20].

Papel del farmacéutico.
Basándose en los datos disponibles, puede ser difícil determinar el verdadero riesgo de efectos secundarios psiquiátricos con AEDs. La incidencia notificada de estas reacciones conductuales varía significativamente en la literatura. Sin embargo, en general los AEDs con la mayor incidencia de conductas de carácter agresivo son topiramato, tiagabina, clobazam, levetirazetam, vigabatrina, y perampanel (Cuadro 1). Las psicosis, mientras que son notificadas menos comúnmente, son más frecuentes con zonisamida y topiramato (Cuadro 2). Hiperactividad y nerviosismo han sido más frecuentemente notificadas con fenobarbital, clobazam y vigabatrina (Cuadro 3). Finalmente, el termino más general “trastorno de conducta” ha sido notificado más frecuentemente con topiramato, clobazam y etosuximida (Cuadro 4).

Por tanto, especialmente con estos medicamentos, el farmacéutico debe comunicar de manera efectiva los posibles BSEs al paciente y su familia o cuidadores. Este dialogo es crucial, dado que los cambios conductuales pueden resultar en un ambiente agobiante, inestabilidad familiar, y otras consecuencias más graves. El conocimiento de estas conductas puede ayudar a minimizar el impacto de los cambios, condiciendo a un más rápido ajuste terapéutico, y mejoría de la calidad de vida de pacientes y cuidadores.

Referencias

1. Pearce JM. Bromide, the first effective antiepileptic agent. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:412.
2. Fycompa (perampanel) product information. Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc; October 2012.
3. Porter RJ, Dhir A, Madcdonald RL, Rogawski MA. Mechanisms of action of antiseizure drugs. Handb Clin Neurol. 2012;108:663-681.
4. Ramsey TA, Frazer A, Mendels J. Plasma and erythrocyte cations in affective illness. Neuropsychobiology. 1979;5:1-10.
5. Torres SJ, Nowson CA, Worsley A. Dietary electrolytes are related to mood. Br J Nutr. 2008;100:1038-1045.
6. El-Mallakh RS, Huff MO. Mood stabilizers and ion regulation. Harv Rev Psychiatry. 2001;9:23-32.
7. Perucca P, Mula M. Antiepileptic drug effects on mood and behavior: molecular targets. Epilepsy Behav. 2013;26:440-449.
8. Bhat S, Dao DT, Terrillion CE, et al. CACNA1C (Cav1.2) in the pathophysiology of psychiatric disease. Prog Neurobiol. 2012;99:1-14.
9. Galeotti N, Bartolini A, Ghelardini C. Blockade of intracellular calcium release induces an antidepressant-like effect in the mouse forced swimming test. Neuropharmacology. 2006;50:309-316.
10. Kim HJ, Kim TH, Choi SJ, et al. Fluoxetine suppresses synaptically induced [Ca2+]i spikes and excitotoxicity in cultured rat hippocampal neurons. Brain Res. 2013;1490:23-34.
11. Comai S, Tau M, Gobbi G. The psychopharmacology of aggressive behavior: a translational approach part 1: neurobiology. J Clin Psychopharmacol. 2012;32:83-94.
12. Stan AD, Lewis DA. Altered cortical GABA neurotransmission in schizophrenia: insights into novel therapeutic strategies. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13:1557-1562.
13. Hanada T, Hashizume Y, Tokuhara N, et al. Perampanel: a novel, orally active, noncompetitive AMPA-receptor antagonist that reduces seizure activity in rodent models of epilepsy. Epilepsia. 2011;52:1331-1340.
14. Coyle JT, Basu A, Benneyworth M, et al. Glutamatergic synaptic dysregulation in schizophrenia: therapeutic implications. Handb Exp Pharmacol. 2012;213:267-295.
15. Altamura CA, Mauri MC, Ferrara A, et al. Plasma and platelet excitatory amino acids in psychiatric disorders. Amer J Psychiatry. 1993;150:1731-1733.
16. Landolt H. Psychic disorders in epilepsy. Clinical and electroencephalographic research. Dtsch Med Wochenschr. 1962;87:446-452.
17. Trimble MR. The Psychoses of Epilepsy. New York, NY: Raven Press; 1991.
18. Schmitz B, Trimble M. Epileptic equivalents in psychiatry: some 19th century views. Acta Neurol Scand Suppl. 1992;140:122-126.
19. Trimble MR, Schmitz B. Forced Normalization and Alternative Psychoses of Epilepsy. Petersfield, England: Wrightson Biomedical Press; 1998.
20. Austin JK, Caplan R. Behavioral and psychiatric comorbidities in pediatric epilepsy: toward an integrative model. Epilepsia. 2007;48:1639-1651.
21. Shehata GA, Bateh Ael-A, Hamed SA, et al. Neuropsychological effects of antiepileptic drugs (carbamazepine versus valproate) in adult males with epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:527-533.
22. Silverstein FS, Parrish MA, Johnston MV. Adverse behavioral reactions in children treated with carbamazepine (Tegretol). J Pediatr. 1982;101:785-787.
23. Clobazam in treatment of refractory epilepsy: the Canadian experience. A retrospective study. Canadian Clobazam Cooperative Group. Epilepsia. 1991;32:407-416.
24. Clobazam has equivalent efficacy to carbamazepine and phenytoin as monotherapy for childhood epilepsy. Canadian Study Group for Childhood Epilepsy. Epilepsia. 1998;39:952-959.
25. Commander M, Green SH, Prendergast M. Behavioural disturbances in children treated with clonazepam. Dev Med Child Neurol. 1991;33:362-363.
26. Chien J. Ethosuximide-induced mania in a 10-year-old boy. Epilepsy Behav. 2011;21:483-485.
27. Biton V, Gates JR, Ritter FJ, Loewenson RB. Adjunctive therapy for intractable epilepsy with ethotoin. Epilepsia. 1990;31:433-437.
28. Potiga (ezogabine) product information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; March 2012.
29. Khurana DS, Riviello J, Helmers S, et al. Efficacy of gabapentin therapy in children with refractory partial seizures. J Pediatr. 1996;128:829-833.
30. Lee DO, Steingard RJ, Cesena M, et al. Behavioral side effects of gabapentin in children. Epilepsia. 1996;37:87-90.
31. Wehner T, Bauer S, Hamer HM, et al. Six months of postmarketing experience with adjunctive lacosamide in patients with pharmacoresistant focal epilepsy at a tertiary epilepsy center in Germany. Epilepsy Behav. 2009;16:423-425.
32. Villari V, Rocca P, Frieri T, Bogetto F. Psychiatric symptoms related to the use of lamotrigine: a review of the literature. Funct Neurol. 2008;23:133-136.
33. Beran RG, Gibson RJ. Aggressive behaviour in intellectually challenged patients with epilepsy treated with lamotrigine. Epilepsia. 1998;39:280-282.
34. Mula M, Trimble MR, Yuen A, et al. Psychiatric adverse events during levetiracetam therapy. Neurology. 2003;61:704-706.
35. Weintraub D, Buchsbaum R, Resor SR Jr, Hirsch LJ. Psychiatric and behavioral side effects of the newer antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2007;10:105-110.
36. Kothare SV, Khurana DS, Mostofi N, et al. Oxcarbazepine monotherapy in children and adolescents: a single-center clinical experience. Pediatr Neurol. 2006;35:235-239.
37. French JA, Krauss GL, Steinhoff BJ, et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: results of randomized global phase III study 305. Epilepsia. 2013;54:117-125.
38. Wolf SM, Forsyth A. Behavior disturbance, phenobarbital, and febrile seizures. Pediatrics. 1978;61:728-731.
39. Vining EP, Mellitis ED, Dorsen MM, et al. Psychologic and behavioral effects of antiepileptic drugs in children: a double-blind comparison between phenobarbital and valproic acid. Pediatrics. 1987;80:165-174.
40. Briggs JN, Tucker J. Primidone (Mysoline) in the treatment of clinical petit mal in children. Lancet. 1954;266:19-21.
41. Herranz JL, Armijo JA, Arteaga R. Clinical side effects of phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, and valproate during monotherapy in children. Epilepsia. 1988;29:794-804.
42. Coppola G, Grosso S, Franzoni E, et al. Rufinamide in children and adults with Lennox-Gastaut syndrome: first Italian multicenter experience. Seizure. 2010;19:587-591.
43. Banzel (rufinamide) product information. Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc; May 2013.
44. Sveinbjornsdottir S, Sander JW, Patsalos PN, et al. Neuropsychological effects of tiagabine, a potential new antiepileptic drug. Seizure. 1994;3:29-35.
45. Gabitril (tiagabine) product information. Frazer, PA: Cephalon, Inc; June 2012.
46. Glauser TA, Clark PO, McGee K. Long-term response to topiramate in patients with West syndrome. Epilepsia. 2000; 41(suppl 1): S91-S94.
47. Kelly K, Stephen LJ, Sills GJ, Brodie MJ. Topiramate in patients with learning disability and refractory epilepsy. Epilepsia. 2002;43:399-402.
48. Guberman A. Vigabatrin. Can J Neurol Sci. 1996;23(4 suppl 2):S13-S17.
49. Sabril (vigabatrin) product information. Cincinnati, OH: Patheon; February 2012.
50. Zonegran (zonisamide) product information. Woodcliff Lake, NJ: Elan Pharma International Ltd; January 2012.
51. Halász P, Kälviäinen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia. 2009;50:443-453.
52. Brandt C, Fueratsch N, Boehme V, et al. Development of psychosis in patients with epilepsy treated with lamotrigine: report of six cases and review of the literature. Epilepsy Behav. 2007;11:133-139.
53. White JR, Walczak TS, Leppik IE, et al. Discontinuation of levetiracetam because of behavioral side effects: a case-control study. Neurology. 2003;61:1218-1221.
54. Dodrill CB, Troupin AS. Neuropsychological effects of carbamazepine and phenytoin: a reanalysis. Neurology. 1991:41:141-143.
55. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med. 1985;313:145-151.
56. Pålhagen S, Canger R, Henriksen O, et al. Rufinamide: a double-blind, placebo-controlled proof of principle trial in patients with epilepsy. Epilepsy Res. 2001;43:115-124.
57. Brodie MJ, Rosenfeld WE, Vazquez B, et al. Rufinamide for the adjunctive treatment of partial seizures in adults and adolescents: a randomized placebo-controlled trial. Epilepsia. 2009;50:1899-1909.
58. Gerber PE, Hamiwka L, Connolly MB, Farrell K. Factors associated with behavioral and cognitive abnormalities in children receiving topiramate. Pediatr Neurol. 2000;22:200-203.
59. Crawford P. An audit of topiramate use in a general neurology clinic. Seizure. 1998;7:207-211.
60. Sander JW, Hart YM, Trimble MR, Shorvon SD. Vigabatrin and psychosis. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 1991;54:435-439.
61. Ferrie CD, Robinson RO, Panayiotopoulos CP. Psychotic and severe behavioural reactions with vigabatrin: a review. Acta Neurol Scand. 1996;93:1-8.
62. Miyamoto T, Kohsaka M, Koyama T. Psychotic episodes during zonisamide treatment. Seizure. 2000;9:65-70.
63. Sheth RD, Ronen GM, Goulden KJ, et al. Clobazam for intractable pediatric epilepsy. J Child Neurol. 1995;10:205-208.
64. Onfi (clobazam) product information. Deerfield, IL: Lundbeck; May 2013.
65. Kalachnik JE, Hanzel TE, Sevenich R, et al. Benzodiazepine behavioral side effects: review and implications for individuals with mental retardation. Am J Ment Retard. 2002;107:376-410.
66. Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, et al. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med. 2010;362:790-799.
67. Heyman E, Lahat E, Levin N, et al. Preliminary efficacy and safety of lacosamide in children with refractory epilepsy. Eur J Paediatr Neurol. 2012;16:15-19.
68. Bootsma HP, Ricker L, Hekster YA, et al. The impact of side effects on long-term retention in three new antiepileptic drugs. Seizure. 2009;18:327-331.
69. Camfield CS, Chaplin S, Doyle AB, et al. Side effects of phenobarbital in toddlers; behavioral and cognitive aspects. J Pediatr. 1979;95:361-365.
70. Kim SH, Eun SH, Kang HC, et al. Rufinamide as an adjuvant treatment in children with Lennox-Gastaut syndrome. Seizure. 2012;21:288-291.
71. Coppola G, Caliendo G, Veggiotti P, et al. Topiramate as add-on drug in children, adolescents and young adults with Lennox-Gastaut syndrome: an Italian multicentric study. Epilepsy Res. 2002;51:147-153.
72. Lenz RA, Elterman RD, Robieson WZ, et al. Divalproex sodium in children with partial seizures: 12-month safety study. Pediatr Neurol. 2009;41:101-110.
73. Matthews-Ferrari K, Karroum N. Mania and anticonvulsant therapy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992;31:1168.
74. Guilhoto LM, Loddenkemper T, Gooty VD, et al. Experience with lacosamide in a series of children with drug-resistant focal epilepsy. Pediatr Neurol. 2011;44:414-419.
75. Kluger G, Kurlemann G, Haberlandt E, et al. Effectiveness and tolerability of rufinamide in children and adults with refractory epilepsy: first European experience. Epilepsy Behav. 2009;14:491-495.
76. Mueller A, Boor R, Coppola G, et al. Low long-term efficacy and tolerability of add-on rufinamide in patients with Dravet syndrome. Epilepsy Behav. 2011;21:282-284.
77. Topamax (topiramate) product information. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2012.
78. Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F, et al. A double-blind, randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Topiramate YL Study Group. Neurology. 1999;52:1882-1887.
79. Hirai K, Kimiya S, Tabata K, et al. Selective mutism and obsessive compulsive disorders associated with zonisamide. Seizure. 2002;11:468-470.