ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

Inmersos en el escándalo- “El triunfo de la tecnología médica” sin que ensayos clínicos aleatorios y de doble ciego hayan demostrado su superioridad.
(Knee deep in the hoopla – “A triumph of medical technology” sans evidence of superiority from published randomized double blind controlled trials)
Roy Poses
Health Care Renewal, 16 de abril de 2014
http://hcrenewal.blogspot.com/2014/04/knee-deep-in-hoopla-triumph-of-medical.html

Nota de los Editores. Los artículos y documentos que hemos leído sobre sofosbuvir indican que se trata de un gran avance terapéutico. Sin embargo, solemos abstenernos de publicar información sobre medicamentos nuevos porque sin hacer un análisis exhaustivo es fácil presentar una visión sesgada y convertirse en vocero de lo que la industria quiere dar a conocer sobre sus productos. En este documento, el Dr. Roy Poses intenta esclarecer si el optimismo sobre los efectos del sofosbuvir tiene una base científica. Hemos decidido divulgar el documento para que los grupos que elaboran formularios terapéuticos y guías de tratamiento tengan en cuenta esta información y confirmen o refuten los hallazgos del Dr. Roy Poses.

Con la publicación de varios artículos nuevos en el prestigioso New England Journal of Medicine (NEJM), los rumores acerca de Sovaldi (sofosbuvir – Gilead), un nuevo tratamiento oral para la hepatitis C, se han enardecido. Este medicamento ha sido aclamado como casi milagroso, y lo único que se ha debatido ha sido su estratosférico precio [1].

Sin embargo, esta semana, de entre todas las semanas, debemos ser muy escépticos con los medicamentos caros que se promueven como curas de los males más temidos. Esta semana, el British Medical Journal ha publicado una serie de artículos mostrando que no hay evidencia de que los antivirales que almacenaron los gobiernos para protegerse de la temida epidemia de gripe tengan sean eficaces [2].

El último rumor
Como ya hemos publicado [1], los debates en torno a este medicamento hablan de la eficacia aparentemente milagrosa del medicamento y lo contrastan con su altísimo precio. Por ejemplo, hace unos días en el diario The Angeles Times se publicó lo siguiente:

En una serie de ensayos clínicos, una nueva generación de antivirales fue capaz de eliminar, en tan sólo ocho semanas, el virus que afecta al hígado de la sangre de prácticamente todos los pacientes. Los nuevos fármacos fueron capaces de suprimir el virus completamente en más del 90% de los pacientes con infecciones más persistentes. Estos tratamientos, sin embargo, tienen un precio muy alto.

Los nuevos medicamentos son “un triunfo de la tecnología médica moderna”, dijo el Dr. Jeffrey Tice, un médico de la Universidad de California San Francisco, que no participó en ninguno de los ensayos clínicos.

Un comentario del Dr. Raymond T Chung y el Dr. Thomas F Baumert, que acompañaba a los artículos publicados en la revista New England Journal, expresaba en su título como Sovaldi y fármacos similares también forman parte de “El Arco de Triunfo Médico” [3], y escondido entre los materiales suplementarios que acompañaban el comentario había un enlace a la sección sobre conflictos de interés que decía: El Dr. Chung informa haber recibido becas de Gilead Sciences [fabricante de Sovaldi], Biologics Misa, Vertex y Merck, y honorarios de Abbvie, Enanta e Idenix.

Hay que tener en cuenta que Abbvie y Merck también están investigando tratamientos antivirales contra la hepatitis C.

Y el Dr. Baumert decía tener varias patentes y otras patentes pendientes … [aparentemente esto podrían ser conflictos de interés]

Está claro que se han producido grandes avances científicos en la caracterización del virus de la hepatitis C, y en el desarrollo de antivirales para tratar esa infección. Es evidente que hay motivos para estar esperanzados en tener un tratamiento para la hepatitis C que prevenga las complicaciones a largo plazo y evite la muerte prematura. (Por supuesto, esta esperanza podría ser mayor para aquellos que tienen relaciones financieras con las corporaciones que se beneficiarán por la venta de estos medicamentos).

Pero no es obvio que la investigación clínica haya proporcionado evidencia clara, en especial a partir de los ensayos clínicos controlados de doble ciego y con asignación aleatoria (ECA), de que los tratamientos más recientes proveerán beneficios extraordinarios para los pacientes que compensen los posibles daños.

Un ensayo clínico aleatorio, no ciego, comparó Sovaldi con Peg-interferón
En nuestro post anterior [1], escrito al evidenciarse el elevado precio del nuevo medicamento en los EE UU, nos preguntamos si los resultados de los ensayos controlados entonces disponibles justificaban el bombo con que se anunciaba el producto, y su alto precio.

Nos fijamos en el que parecía ser el mejor estudio disponible. El ensayo clínico controlado con asignación aleatoria más prominente de Sovaldi en pacientes que no habían recibido ningún tratamiento previo para la hepatitis C, y que se había publicado en el NEJM en mayo de 2013 [4]. Si bien daba razones para estar optimistas, no proporcionó evidencia clara de que Sovaldi fuese un medicamento milagroso.

El estudio mostró que Sovaldi más ribavirina produjo la misma tasa de respuesta virológica sostenida (RVS), el 67%, que el tratamiento estándar aceptado previamente, peg-interferón más ribavirina, una vez más el 67%. (RVS significa que el virus de la hepatitis C se ha convertido en indetectable en la sangre del paciente, y se cree, pero no está probado que representa que el paciente está curado.)

Si bien, los pacientes tratados con Sovaldi tuvieron tasas más bajas de efectos secundarios desagradables que los tratados con Peg-interferón, estas tasas fueron significantes. Por ejemplo, la tasa de aparición de náuseas después del tratamiento con Peg-interferón fue de 29%, pero después de Sovaldi todavía era 18%. Dado que el ensayo no fue cegado, y que algunos de estos efectos secundarios tienen un elemento subjetivo, estas cifras podrían estar sesgadas por las expectativas de los pacientes de que la nueva droga tendría menos efectos secundarios.

Además, parece que Sovaldi produjo mayores tasas de efectos adversos graves (3%) que Peg-interferón (1%). El artículo no menciona ninguna muerte en ninguno de los grupos de tratamiento. Sin embargo, al revisar los datos complementarios disponibles en la web del artículo publicado en mayo de 2013, me encontré con que escondido entre esa información se decía que dos personas habían muerto durante el tratamiento con Sovaldi, y una después del tratamiento con Peg-interferón. Así, la tasa de efectos adversos graves o la muerte entre los tratados con Sovaldi fue más del doble (9/256) que entre los tratados con Peg-interferón (4/243). Es muy curioso y preocupante que los autores optaran por no hablar de las muertes de los participantes en el artículo que publicó los resultados del ensayo.

Finalmente, el ensayo, al igual que casi todos los ensayos anteriores de tratamientos de la hepatitis C, no siguió a los pacientes a largo plazo, y por lo tanto no se pudo demostrar si el tratamiento en realidad dio mejores resultados clínicos, por ejemplo, una mayor supervivencia, tasas más bajas de enfermedad hepática severa, etc. Por lo tanto llegamos a la conclusión de que no había realmente ninguna evidencia clara de que Sovaldi fuera realmente un medicamento milagro, que podría curar a más personas, de hecho, a casi todo el mundo, en comparación con la terapia estándar, aunque con menos efectos secundarios y mayor seguridad.

¿Alguna evidencia a partir de otros ensayos clínicos controlados?
Buscamos entre los artículos recién publicados, los artículos que ellos citaron, y el etiquetado oficial de la FDA de sofosbuvir para ver si encontrábamos alguna otra evidencia de otros ensayos controlados que apoyase las afirmaciones triunfalistas sobre sofosbuvir. Para simplificar esta revisión, que no fue una revisión sistemática, sólo buscamos artículos sobre pacientes que no habían recibido tratamiento previo para la hepatitis C.

La etiqueta del medicamento mencionaba un ensayo controlado que comparó sofosbuvir con placebo. El estudio POSITRON (estudio 107) fue un ensayo que comparó Sovaldi y ribavirina con placebo en pacientes “intolerantes al interferón, no elegibles o que no querían recibir tratamiento con interferón”. El SVR en el grupo tratado fue de 78%. La etiqueta no mencionó las tasas de efectos adversos en este ensayo, y hasta donde yo sé, no se publicó. Una vez más, mientras que el SVR era bueno, no era superior al 90%. Por lo que yo pude ver, los resultados de este estudio no se han publicado en ningún sitio.

Los nuevos artículos publicados en el New England Journal, y los estudios citados en uno de ellos, no fueron ensayos clínicos controlados de doble ciego con asignación aleatoria de sofosbuvir contra algún otro tratamiento, o versus placebo.

Por ejemplo, el estudio realizado por Afdhal et al en el New England Journal (2014) estudió sofosbuvir en combinación con otro medicamento nuevo de Gilead, ledipasvir. Sin embargo, fue un estudio abierto (no ciego) que comparó a pacientes que recibieron tratamientos de diferente duración con sofosbuvir y ledipasvir con o sin ribavirina. No comparó directamente sofosbuvir (o ledipasvir) a cualquier otro tratamiento o con placebo [5]. El artículo de Sulkowski et al publicado en el NEJM (2014) se centró en pacientes previamente tratados.

Afdhal et al (2014) cita los estudios de Osinusi et al (un estudio no ciego que comparó diferentes dosis de ribavirina en pacientes que también recibieron sofosbuvir) [6]; Lawitz et al (un estudio no ciego que comparó diferentes duraciones del tratamiento con sofosbuvir y ledipavir con o sin ribavirina) [7]; y Gane et al (un estudio que comparó varios fármacos combinados con sofosbuvir) [8]. Una vez más, ningún estudio comparó sofosbuvir a cualquier otro tratamiento o con placebo.

Así, hasta ahora he sido incapaz de encontrar estudios adicionales que compararan Sovaldi (sofosbuvir) a cualquier otro posible tratamiento para la hepatitis C. Sin comparar con otro tratamiento es imposible decir si las altas tasas de pacientes curados a corto plazo (es decir en cuya sangre no se detectó rastro del virus de la hepatitis C) se debió a la excelencia del tratamiento, o si se seleccionaron pacientes con particular buen pronóstico. Recordemos que hay evidencia de que algunos pacientes con hepatitis C eliminan el virus de su sangre de manera espontánea, y se curan espontáneamente (ver [1], y en particular el estudio de Seeff et al [9]).

Hay evidencia de que los estudios mencionados arriba podrían haber sido diseñados sólo para incluir a pacientes con los mejores pronósticos. Por lo general, se diseñaron con criterios de inclusión y exclusión muy complicados, restrictivos y subjetivos, que podrían haber resultado en que la muestra incluyera solo a los pacientes más saludables. Por ejemplo, según el protocolo del estudio encontrado en el material complementario del artículo de Afdhal et al (2014), los pacientes con “enfermedad clínicamente significativa (que no sea VHC) o cualquier otro problema médico importante que pudiera interferir con su tratamiento, su evaluación clínica o su adherencia al protocolo” habrían sido excluidos, como también habrían sido excluidos “los pacientes que estaban siendo evaluados para detectar si tienen alguna enfermedad clínicamente significativa (que no sea el VHC) …. “

Así, mientras recientemente se han publicado muchos artículos sobre sofosbuvir (Sovaldi), en mi humilde opinión no proporcionan una evidencia clara y contundente de que este medicamento sea extremademente eficaz y enormemente seguro. Es decir, que este medicamento es un ‘triunfo’ de la ciencia que curará casi a todo el mundo sin riesgo o daño, y por la tanto puede tener un precio totalmente absurdo.

Resumen
Mientras se intensifican los rumores sobre Sovaldi, parece que hay poca evidencia clara que justifique el gran entusiasmo sobre sus beneficios, o su extravagante precio. Sin embargo, parece que hay una tendencia a promover que se pague lo que sea necesario para proporcionar el “triunfo” de la ciencia médica a todos los pacientes que lo necesiten. Al precio actual, el director general de Gilead se enriquecerá todavía más (después de que se anunciara que el precio del tratamiento seria de US$84.000 por persona, el precio de las acciones aumentó, y el director se convirtió en un gran multimillonario por lo menos si se mide su riqueza por el valor de sus acciones [10]). Tal como hemos señalado, se desconocen los beneficios que esta costosa política aportará a los pacientes y cuáles son los riesgos.

Hemos hablado de cómo nuestra política actual de dejar que las corporaciones patrocinen y ejecuten las investigaciones clínicas destinadas a evaluar sus propios productos ha dado lugar a que generalmente se manipule la investigación para favorecer a los productos en estudio, y a veces a que se oculte la investigación que no puede ser manipulada para que los productos se vean bien. Esto debería hacer que los profesionales de la salud, los responsables políticos y el público fueran muy escépticos de estas “innovaciones” exageradas. Hasta ahora, no parece que haya escepticismo público acerca de esta última innovación, que es aparentemente el “triunfo” farmacéutico más caro.

El sistema de salud de EE UU, y en cierta medida los sistemas de salud en la mayoría de los países de altos ingresos tienen precios cada vez más altos. Una parte de esos precios parece aumentar la remuneración de los ejecutivos y gestores sanitarios, pero no está tan claro si compran una mejor atención o mejores resultados para la mayoría de la gente. El aumento creciente de los precios parece estar impulsado por el entusiasmo con las nuevas pruebas diagnósticas, tratamientos, programas, y por una fe ilimitada en los beneficios de las nuevas tecnologías. No se sabe cuánto de eso se debe a la evidencia, cuánto se basa en la ideología y la fe ciega en el progreso tecnológico, y cuánto se debe al marketing y a las relaciones públicas, que no siempre son totalmente honestas y libres de engaño

Una medicina basada en la evidencia que se aplica rigurosamente aplicada sugiere que las decisiones sobre la atención a la salud individual y sobre las políticas de salud deberían ser impulsadas ​​por la mejor evidencia disponible que debería mayoritariamente provenir de la investigación clínica sobre los beneficios y los daños asociados a las pruebas, tratamientos, programas, etc, desde la perspectiva de lo que aportan al bienestar de los pacientes. El escepticismo que la medicina basada en la evidencia EBM debe engendrar podría contribuir a que la atención de la salud que se centrara más en los pacientes y en los resultados, y menos en la ideología, el bombo, y charlatanería. Si este escepticismo estuviera más generalizado todo iría mejor.

Referencias

1. Poy R. Too Good to be True – Sovaldi Kerfuffle Focuses on Price, While Ignoring Limits of Evidence about Effectiveness and Safety 27 de Marzo de 2014 http://hcrenewal.blogspot.com/2014/03/too-good-to-be-true-sovaldi-kerfuffle.html
2. Abbasi K. The missing data that cost $20bn. BMJ 2014; 348;g2695 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g2695.
3. Chung RT, Baumert TF.  Curing chronic hepatitis C- the arc of medical triumph.  N Engl J Med 2014:. DOI: 10.1056/NEJMoa1402454. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1402454
4. Lawitz E, Mangia A, Wyles D et al.  Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection.  N Engl J Med 2013; 368: 1878-1887. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1214853
5. Afdhal N et al.  Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection.  N Engl J Med 2014: DOI: 10.1056/NEJMoa1402454. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1402454
6. Orinusi A Meissner EG, Lee YJ et al. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C genotype 1 in patients with unfavorable treatment characteristics: a randomized clinical trial.  JAMA 2013; 310: 804.  www.jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=173372
7. Lawitz E, Poordad FF, Hyland RH et al.  Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C infection (LONESTAR): an open-label, randomised phase 2 trial.  Lancet 2013; 383: 515. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2813%2962121-2/abstract
8. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH et al.  Efficacy of nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus the NS5A inhibitor ledipasvir or the NS5B non-nucleoside inhibitor GS-9669 against HCV genotype 1 infection.  Gastroenterology 2014;146(3):736-743 e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.11.007.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24262278
9. Seeff LB, Hollilnger B, Alter HJ et al.  Long-term mortality and morbidity of transfusion- associated non-A, non-B, and type C hepatitis: a National Heart Lung and Blood Institute Collaborative Study.  Hepatology 2001; 33: 455-463.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11172349
10. Langreth R. Gilead CEO Becomes Billionaire on $84,000 Hepatitis Drug. Bloomber News, 3 de marzo de 2014 http://www.bloomberg.com/news/2014-03-03/gilead-ceo-becomes-billionaire-on-84-000-hepatitis-drug.html