ENSAYOS CLÍNICOS

Breves

۞ Lo que la saga Tamiflu nos cuenta sobre los ensayos clínicos y la industria farmacéutica
(What the Tamiflu saga tells us about drug trials and big pharma)
Ben Goldacre
The Guardian, 10 de abril de 2014.
http://www.theguardian.com/business/2014/apr/10/tamiflu-saga-drug-trials-big-pharma
Traducido por Salud y Fármacos

Hoy nos hemos desayunado con la noticia de que, después de todo, Tamiflu no es el remedio que parecía ser. Roche, la compañía farmacéutica que lo comercializa, ha estado ocultando durante media década información vital proveniente de ensayos clínicos, a la que ahora la Colaboración Cochrane (una organización internacional sin ánimo de lucro con 14,000 académicos) ha tenido acceso. Poniendo todas las pruebas juntas, se ha evidenciado que Tamiflu tiene poco o ningún impacto en la prevención de complicaciones tras la infección por el virus de la gripe, como por ejemplo, una neumonía.

Esto supone todo un escándalo ya que el Gobierno del Reino Unido ha gastado 500 millones de libras en abastecerse adecuadamente con este fármaco con la esperanza de que esto previniese algunas complicaciones graves que pueden sobrevenir cuando hay una infección gripal. Pero lo más escandaloso de todo es que Roche no se ha saltado ninguna ley al esconder información vital sobre la utilidad de este medicamento. Y de hecho, los métodos y resultados de los ensayos clínicos sobre los fármacos que actualmente estamos usando están siendo sistemática y legalmente ocultados, tanto a los médicos como a investigadores y pacientes. Roche ha tenido la mala suerte de que Tamiflu se haya convertido en la bandera visible del cuento de los datos perdidos.

Y es que esta bandera es inmensa. La batalla por Tamiflu ilustra a la perfección la necesidad de que haya una transparencia total en todo lo que tenga que ver con los ensayos clínicos, la importancia del acceso a la documentación oculta, y el fracaso del sistema regulatorio. Crucialmente, también es una ilustración sobre cómo la ciencia, en el mejor de los casos, se construye sobre la transparencia y la apertura a la crítica, porque la saga de la revisión del Tamiflu por la Cochrane, empezó con un simple comentario online.

En el 2009, la amenaza de una nueva pandemia de gripe estaba en expansión y fue entonces cuando se gastaron cantidades ingentes de dinero (del orden de miles de millones) en suministrar Tamiflu a todo el planeta. Esto motivó que los Gobiernos de Australia y Reino Unido solicitaran a la Colaboración Cochrane que actualizara su reciente revisión sobre el fármaco. Las revisiones Cochrane son un referente fundamental en medicina: resumen toda la información acumulada sobre un tratamiento concreto, y esto está sujeto a un ciclo de revisión constante, ya que la evidencia va cambiando a lo largo del tiempo con la publicación de nuevos ensayos clínicos. Esto podría ser una muestra de su trabajo cotidiano: la revisión previa que databa del 2008, había encontrado algunas pruebas de que Tamiflu reducía la frecuencia de complicaciones como la neumonía. Pero entonces, un pediatra japonés llamado Keiji Hayashi dejó un comentario que detonaría toda una revolución en el concepto de cómo debería funcionar la medicina basada en pruebas. Y no fue un comentario que apareciera publicado en una revista, ni siquiera formaba parte de una carta: fue un simple comentario online publicado de manera informal, como los que aparecen en blogs, bajo la revisión sobre Tamiflu, en la página web de la Colaboración Cochrane.

La Cochrane había resumido toda la información proveniente de todos los ensayos clínicos, explicaba Hayashi, pero la conclusión a la que habían llegado [positiva al fármaco] provenía de los datos extraídos de una sola de las publicaciones que se citaban: un resumen financiado por la compañía farmacéutica de 10 ensayos clínicos previos y firmado por alguien llamado Kaiser. De estos 10 ensayos clínicos, solamente dos habían sido publicados en algún momento en la literatura científica. La única información disponible sobre la metodología empleada en los ocho restantes provenía de un corto resumen que aparecía como fuente secundaria y que había sido escrito por la industria farmacéutica. Esto, por tanto, no era fiable.

Así es como se hace ciencia. La revisión Cochrane está accesible online; explica de manera transparente el método que se ha seguido en la búsqueda de ensayos clínicos, y cómo se lleva a cabo el análisis de los mismos, así es que cualquier lector activo puede entender de dónde han salido qué conclusiones. La Cochrane proporciona los elementos necesarios para que los lectores puedan ser críticos. Y lo más importante: estas críticas no cayeron en saco roto. El Dr. Tom Jefferson es el responsable del grupo Cochrane sobre sistema respiratorio y fue el autor principal en la revisión que había sido publicada en el 2008. Se dio cuenta inmediatamente que había cometido un error confiando ciegamente en los datos de Kaiser. Reconoció el error, sin ponerse a la defensiva, y a continuación se puso a recabar la información que necesitaba.

Lo primero que hicieron los investigadores de la Cochrane fue escribir a los autores del artículo de Kaiser. La respuesta fue que el equipo de investigación ya no disponía de los archivos: les dijeron que debían ponerse en contacto con Roche. Aquí fue cuando empezaron los problemas. Roche dijo que pondría a disposición sólo alguna información pero que los revisores de la Cochrane tendrían que firmar un acuerdo de confidencialidad. Era una trampa: las revisiones Cochrane siempre se elaboran con absoluta transparencia, pero ahora, con el acuerdo de confidencialidad, tendrían que mantener parte de la información en la que se fundamentasen sus argumentos de forma oculta para los lectores. Es más: el contrato decía que no estaba permitido debatir acerca de los términos del acuerdo que alcanzasen, y ni siquiera podrían reconocer públicamente que existía tal acuerdo. Es decir, Roche estaba pidiendo un contrato secreto, con unos términos secretos, y que exigía secretismo en cuanto a la metodología y resultados de los ensayos clínicos, todo esto en el seno de un debate sobre la seguridad y efectividad de un medicamento que había sido ingerido por cientos de miles de personas alrededor de todo el planeta y en el cual los gobiernos habían gastado miles de millones. Pero lo más preocupante es que Roche procede de esta manera en incontables ocasiones. Muchos en el mundo de la medicina habrían accedido a las condiciones de Roche, o bien habrían tirado la toalla. Pero Jefferson le preguntó a Roche por qué motivo hacía falta un contrato de estas características. Y nunca tuvo respuesta.

Más tarde, en 2009, la compañía farmacéutica cambió de parecer. Cedería la información, explicó, pero en ese momento se estaba llevando a cabo otra revisión académica sobre Tamiflu en otro lugar. Roche había entregado a este otro grupo los archivos sobre los ensayos clínicos de manera que la Cochrane seguía sin poder tenerlos. Esto era un non-sequitur: no hay razón alguna para que varios grupos no puedan trabajar en torno a la misma cuestión. Y de hecho, dado que la replicación es uno de los pilares de la ciencia bien hecha, es incluso deseable.

Y una semana después, y sin previo aviso, Roche envió siete documentos de unas doce páginas cada uno de ellos. Estos archivos contenían extractos internos de cada uno de los ensayos clínicos que habían formado parte del meta-análisis de Kaiser. Era un principio, pero nada que ver con la información proporcionada por las revisiones Cochrane para valorar los beneficios, frecuencia de eventos adversos, o para entender por completo el diseño de los ensayos clínicos.

Al mismo tiempo se hizo pronto evidente que había extrañas inconsistencias en la información sobre el medicamento. Lo llamativo fue que diferentes organizaciones de todo el planeta habían adoptado conclusiones radicalmente dispares sobre la efectividad del medicamento. La FDA declaraba que el fármaco no proporcionaba ningún beneficio sobre complicaciones como la neumonía mientras que los US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) decían que sí. La agencia reguladora japonesa no remarcaba ningún efecto a nivel de complicaciones pero la agencia reguladora europea (EMA) declaraba que sí había un beneficio. Solo hay dos explicaciones para esta disparidad y ambas pueden resolverse si hay transparencia total de información. O bien estas organizaciones habían visto datos diferentes en cuyo caso tenemos que construir una lista colectiva donde figuren todos los ensayos clínicos y que sirva de base de estudio de un efecto farmacológico global. O bien es razonable que haya desacuerdo en la interpretación de los ensayos clínicos, en cuyo caso necesitamos tener acceso completo a la metodología y a los resultados, de manera que todo esto esté disponible para que pueda haber debate público en el seno de la comunidad médica.

Esto es de especial importancia, ya que no es raro que haya fallos en los diseños de los ensayos clínicos, lo que significa que estos dejan de ser pruebas fiables para determinar cuáles son los tratamientos que suponen una ventaja. Ahora sabemos que este fue el caso de muchos de los ensayos clínicos que involucraron al Tamiflu, donde por ejemplo los participantes eran en ocasiones muy poco representativos de los pacientes que encontramos en el mundo real. Del mismo modo, ensayos que eran supuestamente “doble-ciegos” –es decir, que ni el médico ni los pacientes son capaces de saber si el paciente está tomando el placebo o el fármaco activo- pero luego se descubrió que el color del comprimido del placebo y el del medicamento activo, eran diferentes. Aún más estrafalario, en casi todos los ensayos clínicos con Tamiflu parece que el diagnóstico de neumonía se establecía en base a lo que referenciaba el paciente; cuando muchos investigadores hubiesen esperado tener un algoritmo diagnóstico o por lo menos alguna radiografía de tórax.

Ya que al equipo de la Cochrane se le seguía negando el acceso a la información para revisar precisamente todas estas cuestiones, decidieron excluir estos datos de su análisis, dejando su revisión en el limbo. En el 2009 publicaron una nota explicando los motivos. Roche publicó breves extractos online y se comprometió a poner a disposición pública los ensayos completos. Durante cuatro años no lo hicieron.

Durante este periodo, la comunidad médica internacional empezó a percatarse de que los breves artículos publicados sobre los ensayos clínicos –en los que habíamos confiado durante años- podrían estar incompletos y ser engañosos. Hay información más detallada y disponible en el informe completo del ensayo clínico [CRS por sus siglas en inglés], un documento que media entre los datos de un ensayo clínico en crudo y los que forman parte de la publicación: y que incluye el plan de análisis estadístico de los datos, una descripción detallada de eventos adversos y demás.

En el año 2009 Roche había compartido solo pequeñas porciones de los CRS, pero bastaba para intuir que había problemas. Por ejemplo echando un vistazo a los dos artículos que fueron publicados de los 10 que formaron parte de la revisión de Kaiser, uno de ellos decía “no hubieron eventos adversos graves” y el otro ni siquiera se mencionaban los eventos adversos. Pero en los CRS de estos mismos dos estudios se listaban 10 eventos adversos graves, de los cuales tres estaban posiblemente relacionados con Tamiflu.

Analizando todos los ensayos clínicos conocidos, los investigadores fueron capaces de identificar una serie de discrepancias peculiares: por ejemplo, la fase tres del ensayo clínico, que es la más larga (y es la que se requiere para que un fármaco pueda ser comercializado), nunca fue publicada [1] y solo se menciona de pasada en los documentos regulatorios.

La caza continuó y ejemplifica la actitud de la industria hacia todo lo que tiene que ver con la transparencia. En junio del 2010 Roche le dijo a la Cochrane que lo sentían, pero que creían que ya tenían lo que ellos querían. En julio anunció que le preocupaba el tema de la confidencialidad de los pacientes. En ese momento hacía un año que Roche había estado eludiendo la publicación de los CRS. De repente empezó a hacer extrañas acusaciones personales. Empezó a declarar que los investigadores de la Cochrane habían hecho afirmaciones engañosas sobre el fármaco, y sobre la compañía, pero eludieron decir quién, qué o dónde. Sus declaraciones decían “Algunos miembros del Grupo Cochrane … son incapaces de efectuar la revisión con la independencia que por otra parte es necesaria y legítima”. Es difícil dar crédito a esta declaración, pero aunque fuera cierta, debería ser irrelevante: en ocasiones se publica mala ciencia que se refuta en debates públicos, en revistas académicas, y por gente que presenta argumentaciones sólidas.. Así es como funciona la ciencia. No se le debería permitir a ninguna compañía o grupo de investigación que escogiera quién puede acceder a los datos de los ensayos clínicos. Incluso Roche eludió entregar los informes de sus estudios.

Luego Roche se quejó de que los revisores de la Cochrane habían empezado a copiar los correos electrónicos donde respondían al personal de la Roche a los periodistas (entre los que me incluían a mi). Al mismo tiempo la compañía vociferaba los manidos argumentos que todo aquel que haya hecho un seguimiento a la campaña por una mayor transparencia de los ensayos clínicos conoce. Uno de estos tocaba la médula de esa guerra cultural entre una medicina basada en la evidencia y la ya anacrónica “medicina basada en eminencias” que se supone habíamos trascendido. Sencillamente no está entre las tareas de los académicos el hacer consideraciones acerca del beneficio y riesgo de los tratamientos, dice Roche porque esto es asunto de las agencias reguladoras.

Este argumento se cae por su propio peso en dos frentes. El primero, que como ocurre con otros medicamentos, resulta que ni siquiera las agencias reguladoras han visto toda la información proveniente de los ensayos clínicos. De hecho, las reguladoras no prestan atención a ciertas cosas. No fueron las agencias reguladores las que primero descubrieron los problemas de medicamentos tales como Vioxx para la artritis, los de la rosiglotizona (Avandia) para la diabetes rosiglitazona, comercializado con el nombre de Avandia, o Tamiflu. Quienes lo hicieron fueron fundamentalmente los médicos y académicos independientes. Las reguladoras no pasan cosas por alto porque estén corruptas o porque sean incompetentes. Pasan cosas por alto porque detectar señales de riesgo y beneficios en las revisiones de ensayos clínicos, es un asunto complicado y por tanto, como todos los asuntos complicados en ciencia, es necesario que muchos ojos examinen un mismo problema.

Mientras la batalla por el acceso a los ensayos de Tamiflu ha continuado, el mundo de la medicina ha empezado a desplazarse, aunque lentamente, hacía las posturas del Defensor del Paciente europeo y unos cuantos comités británicos que han estado haciendo presión por una mayor transparencia. La campaña “AllTrials”, de la cual fui co-fundador ahora hace un año, cuenta ya con el apoyo de casi todo el cuerpo médico profesional y académico en Reino Unido y de otros muchos repartidos por el mundo, así como con más de 100 grupos de pacientes, e incluso con la compañía farmacéutica GSK. Hemos visto nuevos códigos de conducta, y revisado la legislación europea, proponiendo mejoras en el acceso: siempre con condiciones que permiten desviaciones y retrasos, pero mejoras al fin y al cabo. Lo relevante es que el ocultamiento de datos ha sido el tema de portada y ahora es mucho menos defendible.

El año pasado, en el contexto de este movimiento y bajo el incesante cuestionamiento de la Cochrane y del British Medical Journal, después de cinco años, finalmente Roche cedió la información que la Cochrane necesitaba.

Así es que, ¿Tamiflu funciona? De acuerdo al análisis de la Cochrane –completamente público- Tamiflu no reduce el número de hospitalizaciones. No hubo datos suficientes para ver si se reducía el número de muertes. Sí que reduce el número de neumonías auto-referidas por los pacientes pero no verificadas, pero cuando observamos los datos provenientes de los cinco ensayos clínicos que proporcionaron detalles diagnósticos de neumonía, no hay ningún beneficio significativo. Puede que ayude a prevenir los síntomas gripales, pero no el contagio asintomático, e incluso sobre este punto la evidencia es controvertida. La duración de los síntomas gripales se acorta unas horas, y se paga un importante precio en efectos adversos. Como que los porcentajes son cifras difíciles de visualizar, podemos presentar cifras más tangibles tomando y aplicando las figuras extraídas de la revisión Cochrane. Por ejemplo, si durante una pandemia un millón de personas toman Tamiflu, 45.000 experimentarán vómitos, 31.000 experimentarán dolor de cabeza, y 11.000 sufrirán efectos adversos psiquiátricos. Recuerden que esto es suponiendo que demos Tamiflu solo a un millón de personas: si la cosa se pone fea y hemos almacenado suficiente Tamiflu para el 80% de la población. Eso es mucho vómito.

Roche ha publicado una nota de prensa diciendo que impugna las conclusiones alcanzadas, pero sin dar razones: así es que ahora podemos dejar actuar a la ciencia. Pueden rebatir los detalles de la revisión Cochrane –y espero que lo hagan- y de esta forma, al final, llegaremos a la verdad. A esto es a lo que se parece la ciencia. Roche también niega que esté faltando a la transparencia, y dice que simplemente no sabían cómo contestar a la Cochrane. Esto, de nuevo, habla sobre el ritmo del cambio. No tengo ni idea de por qué se estaba ocultando información: pero sospecho que lo hicieron porque es lo que la gente ha estado haciendo todo el tiempo, y que compartir ha sido siempre una complicación, ya que requería crear nuevas normas. Esto es tranquilizador y deprimente al mismo tiempo.

¿Deberíamos habernos gastado £500 millones en este fármaco? Es una pregunta con trampa. Si nos imaginamos en una situación catastrófica donde estamos en un refugio en medio de una pandemia descontrolada y al borde de la destrucción de la civilización humana, entonces puedes convencerte de que valdría la pena comprar Tamiflu, incluso sabiendo sus beneficios y riesgos. Pero la clave está en esto último. En medicina, solemos seleccionar tratamientos aún sabiendo que tienen beneficios limitados y efectos secundarios relevantes: pero la cuestión es que tomamos decisiones basándonos en información, y equilibrando beneficios y riesgos.

En cualquier caso, esos £500 millones son sólo la punta del iceberg. Tamiflu es solo un espectáculo al margen, uno en el que un sólo equipo de académicos tenaces de repente dice “basta ya” y la compañía acaba derrumbándose. Pero el hecho es que los resultados de los ensayos clínicos sobre los que se sustentan los fármacos que tomamos hoy se siguen ocultando sistemáticamente y además es legal hacerlo, y la respuesta final que se dé al caso Tamiflu no nos ayudará a tapar este agujero.

Lo principal es que todo esto está progresando, pero por ahora sólo tenemos el deseo y las soluciones a medias. Ninguno de los cambios en la legislación europea ni en los códigos de conducta nos van a dar acceso a la información que precisamos, porque todas esas modificaciones se refieren a los nuevos ensayos clínicos, y por tanto hecha la ley hecha la trampa, esto excluye a todos los ensayos clínicos que afectan a los fármacos que hoy están en circulación, y que seguiremos usando durante décadas. Más de lo mismo: que todo cambie para que todo siga siendo igual. Ya hemos visto muchas promesas de transparencia que han hecho compañías farmacéuticas Johnson y Johnson, Roche, GSK, otra vez Roche, y muchas más- y está muy bien, pero en todas estas ocasiones también vimos las promesas, que ahora se repiten, y que quedaron en nada después de un tiempo.

Este momento es clave en la historia de la medicina. Por fin la transparencia en los ensayos clínicos está en la agenda, y puede que sea la única oportunidad que tengamos de conseguirlo en la próxima década. Sencillamente no podemos tomar decisiones informadas sobre qué tratamientos son mejores cuando la información es sistemáticamente ocultada a médicos, investigadores y pacientes, y todo esto con un respaldo legal. Todo el que se posicione en contra de esta transparencia está exponiendo a los pacientes a daños que pueden prevenirse. Necesitamos que tanto agencias reguladoras, como legisladores, y todo el cuerpo de profesionales exijamos una transparencia absoluta. Necesitamos auditorías claras que estudien qué información se está perdiendo y quién la está ocultando.

Para terminar, y sobre todo –porque la transformación cultural es tan poderosa como la legislativa- tenemos que hacer algo aún más difícil. Tenemos que apoyar, animar e incentivar a las compañías y a los individuos que están empezando a hacer las cosas de forma correcta. Esto también incluye a Roche. Y aunque resulte paradójico, y después de haber leído todo lo que habéis leído, con la indignación aún fresca en vuestra mente, y en este día en que se hace más difícil, espero que os unáis conmigo diciendo: Bravo, Roche. Y a partir de ahora, hazlo mejor.

Referencia

1. Jefferson T, Doshi P, Thompson M, Heneghan C. Ensuring safe and effective drugs: who can do what it takes? BMJ 2011;342:c7258.