Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Ética, Derecho y Ensayos Clínicos
Investigaciones
¿Son sus medicamentos seguros? La FDA encubre evidencia de fraude en los ensayos clínicos.
(Are your medications safe? The FDA buries evidence of fraud in medical trials. My students and I dug it up)
Charles Seife
Slate Science, 9 de febrero de 2015
http://www.slate.com/articles/health_and_science/science/2015/02/fda_inspections_fraud_fabrication_and_scientific_misconduct_are_hidden_from.single.html
¿Por qué la FDA permite que afirmaciones que se han descubierto que son fraudulentas aparezcan en los etiquetados/fichas técnicas de los medicamentos?
El personal de la FDA sabe mejor que nadie lo terrible que puede llegar a ser la conducta dolosa de los científicos. Leer los ficheros de las inspecciones de la FDA es como mirar las escenas más impactantes del video Scientists Gone Wild (Los científicos se han vuelto locos). Es una corriente interminable de espeluznantes viñetas, cada una de los cuales atrapa un investigador médico en un momento de descuido, cuando sucumbe a la tentación de hacer cosas que sabe que en realidad no debería hacer. Informes de rayos X falsificados. Escáneres de retina adulterados. Pruebas de laboratorio falsas. Extremidades amputadas secretamente. Todo hecho en nombre de la ciencia cuando los investigadores pensaron que nadie estaba mirando.
Que exista conducta dolosa no es extraño. Lo que sí lo es, es que cuando la FDA descubre fraude científico y conducta dolosa no notifique al público, al establecimiento médico, o incluso a la comunidad científica que los resultados del experimento médico no son confiables. Al contrario. Durante más de una década, la FDA ha demostrado un patrón de conducta que consiste en ocultar los detalles de la mala conducta. El resultado es que nadie puede descubrir que los datos son falsos, que los experimentos están contaminados, y que los medicamentos que se comercializan solo pretenden ser seguros y eficaces. La FDA ha ocultado repetidamente evidencia científica que era fraudulenta no solo al público, sino también a los asesores científicos más fiables, incluso cuando decidían si un nuevo medicamento debería comercializarse o no. Al extremo de que un comité del Congreso Federal que investigaba un caso de fraude de un medicamento peligroso no pudo obtener respuestas francas. Para una Agencia dedicada a proteger al público de medicamentos falsos, la FDA parece que invierte una gran cantidad de esfuerzo en proteger a los científicos fraudulentos.
Gran parte de mi investigación tiene que ver con locuras, debilidades, y el fraude en la ciencia, y yo sabía que la FDA no se esforzaba precisamente en corregir el informe científico cuando sus inspectores encontraban problemas durante los ensayos clínicos. Así que como parte de mi clase de periodismo de investigación en la Universidad de Nueva York, mis estudiantes y yo nos pusimos a averiguar qué tan grave era el problema, y la cantidad de información importante que la FDA guardaba secretamente.
El silencio se mantiene incluso cuando la propia FDA parece que se sorprende por el grado de fraude y conducta dolosa que existe.
No tuvimos que investigar mucho para encontrar que la FDA enterraba evidencia de investigación científica dolosa. Solo hace falta leer cualquier documento relacionado con una inspección de la FDA. Como parte del proceso de solicitud de un nuevo medicamento, o incluso en casos menos corrientes, cuando la Agencia recibe un soplo de delito, la FDA envía un grupo de inspectores al sitio del ensayo para asegurase de que todo se hace de acuerdo a la regulación.
Cuando hay problemas, la FDA genera un montón de papeleo: lo que es conocido como forma 483s, Informes de Inspección del Establecimiento, y en el peor de los casos Cartas de Advertencia (Warning Letters).Si Ud. puede llegar a obtener estos documentos, verá que casi siempre se eliminan del texto las partes claves: la información que describe el medicamento que el investigador estaba estudiando, el nombre del experimento, y precisamente cómo la conducta dolosa afectaba a la calidad de los datos, todo ello está tachado. Esta censura hace imposible saber que ensayos están contaminados. Mis estudiantes y yo miramos los documentos de la FDA de unos 600 ensayos clínicos en los cuales uno de los investigadores que llevaba el ensayo había tenido problemas durante la inspección de la FDA. Solamente en unos 100 casos pudimos averiguar cuál era el estudio, el medicamento, y la empresa farmacéutica. (Pudimos descifrar algunas de las partes censuradas cruzando información de los documentos con los datos de los ensayos clínicos, estudiando otras bases de datos, y a través de búsquedas muy específicas en Google). Para los otros 500 ensayos clínicos, la FDA pudo ocultar exitosamente el nombre de la empresa (y el patrocinador del estudio) del público.
No es que el público no se pueda enterar. Es que tampoco lo pueden saber los investigadores. Ni siquiera su médico. Como lo describo en artículo que he publicado en JAMA Internal Medicine [1], mis estudiantes y yo pudimos encontrar 78 publicaciones científicas que estaban basadas en investigaciones contaminadas, por ejemplo un ensayo clínico en el que los inspectores de la FDA encontraron problemas serios en la implementación del ensayo, incluyendo hasta un fraude. Solo en tres casos, encontramos una pista en la literatura revisada por pares de los problemas que los inspectores de la FDA identificaron. Las otras publicaciones no fueron censuradas, corregidas o marcadas. En otras palabras, la FDA conoce que hay docenas de publicaciones científicas que están circulando con datos cuestionables, y no ha dicho nada, por lo que los médicos y los investigadores científicos siguen sin tener ni idea del problema. El silencio se mantiene incluso cuando la misma FDA queda asombrada del nivel de fraude y engaño que tiene lugar en un ensayo clínico.
Éste fue el caso del así llamado estudio RECORD 4. RECORD 4 fue uno de los cuatro grandes ensayos clínicos con miles de pacientes que fueron reclutados en muchos sitios (sites) en más de 12 países. El ensayo se usó como evidencia de que un nuevo agente anticoagulante, rivaroxaban, era seguro y eficaz. La FDA inspeccionó o tuvo acceso a las auditorías externas de 16 de los sitios en que se testaba el medicamento. El ensayo fue un fiasco. En el sitio bajo la dirección del Dr. Craig Loucks en Colorado, la FDA encontró datos falsificados. En México, en el sitio bajo la dirección del Dr. Esquivel, se encontró que “los registros médicos eran sistemáticamente eliminados” lo que imposibilitaba saber si los pacientes recibieron el medicamento testado. La mitad de los sitios atrajeron la atención de la FDA, 8 de 16, y se encontró negligencia, fraude, conducta sospechosa u otras prácticas tan objetables que los datos tuvieron que descartarse. Los problemas eran graves y tan frecuentes que, contrario a la práctica normal, la FDA declaró que el ensayo en su conjunto no era “fiable”. Sin embargo, si se busca en las revistas médicas, los resultados del RECORD 4 se encuentran en The Lancet [4], sin que el lector tenga la mínima sospecha sobre la falsificación, negligencia, o caos que tuvo lugar durante el ensayo. Esto significa que los médicos en cualquier país toman decisiones clínicas que pueden tener consecuencias mortales basándose en un ensayo clínico que la FDA sabe que es totalmente no creíble.
No se trata de solo un estudio. La FDA ha encontrado problemas graves en sitios en los que se ejecutaban otros tres ensayos clínicos que se usaron para demostrar que el rivaroxaban es seguro y eficaz. El RECORD 2, por ejemplo, tenía casi tantos problemas como el RECORD 4: en cuatro de los 10 sitios que la FDA inspeccionó había evidencia de conducta negligente [5], u otros problemas lo suficientemente serios para que los datos se pudieran considerar sin valor alguno, incluyendo evidencia clara de falsificación de datos [6] en uno de los sitios. En su conjunto, estos problemas crean serias dudas de los cuatro estudios claves del rivaroxaban, y por extensión dudas sobre si se puede aceptar la afirmación de que el medicamento es seguro y eficaz. La FDA no dice absolutamente nada, incluso cuando los juicios por homicidios por negligencia empiezan a multiplicarse [7].
El fallo de la FDA de no notificar al público no es solo un pecado de omisión. En 2009, la FDA organizó un comité de expertos científicos externos para sopesar la “solidez y pertinencia” de los resultados de los cuatro ensayos del rivaroxaban [8], RECORD 1, 2, 3 y 4. (La agencia invita regularmente a asesores para obtener consejos, o, más cínicamente, para protegerse cuando la Agencia tiene que tomar una decisión). Cuando la agencia informó al comité [9] de los problemas que había encontrado, la explicación fue falsamente evasiva (por decirlo suavemente). Se limitó a decir que los inspectores habían encontrado “problemas significativos” en dos sitios que participaban en el ensayo RECORD 4, y que los datos de uno de ellos se habían incluido en el análisis. Las inspecciones estaban todavía en curso, así que no era fácil decir con precisión lo que la Agencia sabía en ese momento, pero está claro que la FDA no comunicaba todo lo que sabía. Un mes antes de la reunión ya se habían terminado varias inspecciones, y nosotros sabemos con certeza que la Agencia era totalmente conocedora de los temas principales además de los dos revelados al comité asesor. En un memo fechado tres días antes de que se convocara la reunión del comité de asesores [10], la FDA pormenorizó “la falsificación de datos hecha por el subinvestigador” [11] en un sitio donde se implementaba el ensayo RECORD 2. Al comité de asesores no se le comunicó esto. Esto se podría considerar como un fallo de comunicación o un descuido, pero la FDA tiene un historial de no notificar al público las conductas dolosas que descubre.
Hace una década, la Agencia tuvo un problema sobre un nuevo antibiótico que había aprobado, el Ketek [12]. Los inspectores habían encontrado muchos problemas (incluyendo fraudes) [13] que afectaban a los ensayos clínicos claves del medicamento. Y sin embargo, la Agencia hizo lo imposible para ocultar los problemas incluso de sus asesores de mayor confianza. Como David Ross, el funcionario encargado de revisar la seguridad de Ketek, explicó: “En enero de 2003, sin tener en cuenta las protestas de los revisores, los gerentes de la FDA escondieron del comité asesor la evidencia de fraude y mala conducta. Es decir, se engañó al comité asesor que tenía que votar para aprobar o denegar la aprobación del medicamento. Por este engaño, el comité aprobó el antibiótico”[14]. Sin embargo, cuando los informes de mala conducta en uno de los sitios [15] en el que se implementaba el ensayo empezaron a publicarse en la prensa, junto con el daño al hígado y visión borrosa que se había empezado a asociar con el nuevo medicamento, el Congreso de la nación intervino, exigiendo información a la agencia sobre el fraude.
Pero ni el Senado pudo extraer información clave de la FDA sobre los fraudes. El Senador Charles Grassley estaba indignado y se quejó diciendo [16]: “Se han usado todas las excusas posibles para crear barricadas [para no informar], incluso cuando el Congreso hizo citaciones (subpoenas) pidiendo información y acceso a los empleados de la FDA”. El director de la FDA, Andrew von Eschenbach, intentó explicar al Congreso por qué la Agencia no mencionó al comité de asesores los problemas de los ensayos clínicos del Ketek [17]: “Después de considerar que los resultados de la investigación eran preliminares… la FDA decidió tener la reunión con el comité de asesores como se había planeado…” sin notificar al comité de los problemas potenciales. Pero enseguida el Representante Bart Stupak señaló que había un email que según él contradecía el testimonio que Eschenbach había dado. “Por lo tanto o Ud. no es sincero con nosotros, aunque creo que sí lo es, pero la persona que está haciendo su trabajo está intentando llevar a este comité por el camino equivocado” [17]. Y el camino correcto mostró que en un sitio detrás del otro en los que se implementó el ensayo 3014, así como otros ensayos claves del Ketec, estaban contaminados.
En la década transcurrida desde el asunto del Ketek, es difícil ver que haya habido cambios en el comportamiento de la Agencia. En ocasiones, la FDA ha aprobado incluso activamente y promovido declaraciones sobre medicamentos que, según sus propios inspectores, se basan en falsedades [18]. A finales de 2011, la FDA supo que una auditoria en un sitio en China en que se llevaba a cabo un ensayo clínico clave de apixaban (Eliquis), otro anticoagulante, se había descubierto evidencia de que se había cometido un fraude: Aparentemente, el personal había manipulado las historias clínicas. Aún peor, parecía que el fraude invalidaba uno de los resultados claves del ensayo. Justo tres meses antes, los investigadores responsables del ensayo anunciaban con orgullo en el New England Journal of Medicine que había una “reducción significativa en mortalidad” entre los pacientes que tomaban apixaban en comparación con aquellos que tomaban la antigua medicina warfarina [19]. Pero, cuando se excluyen los datos del sitio chino en donde tuvo lugar el fraude, un procedimiento estándar para la FDA una vez que se descubre un fraude, la afirmación es totalmente inválida [20]. Sin embargo, si se lee la etiqueta/ficha técnica de apixaban, la que aprobó la FDA después de que descubrió el fraude, dice que “el resultado del tratamiento es una tasa significativamente más baja de muerte por todas las causas… que si se trata con warfarina”, [21] apoyándose en datos que incluían el sitio chino. En otras palabras, la etiqueta hace una afirmación que la FDA sabe que es fraudulenta. En una respuesta a mis preguntas sobre este asunto, la FDA afirmaba: “La FDA extendió el periodo de revisión del medicamento para encarar estas preocupaciones. Sin embargo, el equipo revisor no concluyó [sic] que los datos de aquel sitio y de otros sitios en China reflejaran información clínica significativa; aquello no era lo que se consideró poco fiable”.
Una vez más, aquello no fue un caso aislado. Yo había encontrado antes datos falsos en etiquetas/fichas técnicas aprobadas por la FDA cuando un colega y yo mirábamos un caso masivo de conducta dolosa [22]; a una empresa de investigación llamada Cétero se le había pillado falsificando datos de más de 1.400 ensayos clínicos. Aquellos datos sin valor repentinamente se habían usado para establecer la seguridad o eficacia de aproximadamente 100 medicamentos primordialmente genéricos que se vendían en EE UU. Pero incluso cuando la Agencia reveló el problema, encontramos datos, fruto del fraude, en las etiquetas aprobadas por la FDA [23]. (La FDA todavía no ha dicho nada sobre el caso de Cetero. Hasta el día de hoy, la agencia se niega a dar a conocer los más o menos 100 medicamentos cuyos datos para recibir su aprobación estaban debilitados por el fraude).
Y la FDA también oculta la mala conducta relacionada con medicamentos de otras formas más sutiles. Por ejemplo, la Agencia publica la lista oficial de los medicamentos genéricos que se venden en EE UU, llamada Orange Book [24]. En este libro a los medicamentos de receta se les da lo que se llama un “código de equivalencia terapéutica” [26]. Este código es una designación de dos letras que indica la calidad de la evidencia científica de la bioequivalencia de un genérico al medicamento original de marca. Para los farmacéuticos y a los médicos, el Código “AB” significa estudios científicos sólidos que demuestran la bioequivalencia. Otro código, BX, quiere decir que no hay suficientes datos para probar que el genérico es bioequivalente al original de marca.
Cuando se descubrió la conducta dolosa de Cetero, los estudios de bioequivalencia para un buen número de medicamentos genéricos perdieron todo su valor. Legalmente, se debiera haber cambiado los códigos de algunos de esos medicamentos de AB a BX. Pero aunque la FDA actualiza el Orange Book mensualmente, no se observó ningún gran aumento de cambios a los varios meses de que se descubriera el fraude de Cetero. Un año y medio después de que se conociera el fraude, pude identificar el gran total de cuatro medicamentos (in diferentes dosis) que recibieron el código BX, ninguno de los cuales estaba relacionado con el problema de Cetero. Por otra parte, un genérico que requiere receta que sabía con seguridad que estaba dentro de la lista de los fraudes de Cetero, seguía con el mismo código: los dos estudios claves que demostraban su equivalencia habían sido declarados sin valor científico. Aparentemente, la FDA permitió que este medicamento mantuviera el código AB durante meses sin que existieran ningunos datos válidos para ello. Una declaración escrita que publicó la Agencia en respuesta a mis preguntas explicaba que la FDA había pedido datos adicionales a las empresas cuyos medicamentos estaban comprometidos por el fraude de Cetero y añadía: “Si los datos no se entregan dentro de los seis meses o no apoyan los datos de bioequivalencia, la FDA considerará cambiar el código de la equivalencia del genérico en el Orange Book de AB a BX”. No se decía absolutamente nada de que se había cambiado el código de bioequivalencia de ningún medicamento.
¿Por qué la FDA permanece muda sobre el fraude y conducta dolosa cuando se presentan en los estudios científicos de medicina?
Esto también responde a un patrón de conducta más que a un caso solo. En estas últimas semanas, otro caso de la magnitud de Cetero ha empezado a descubrirse, esta vez se trata de la empresa es GVK Biosciences, una empresa en Hyderabad, India. EMA, examinó más de 1.000 medicamentos, en diferentes dosis, afectados por las manipulaciones de datos de GVK y había sugerido sacar más de 700 del mercado. Se puede encontrar la lista completa en el Website de EMA; se puede decir que los europeos han sido relativamente transparentes a medida que se desarrolla la crisis. Pero sabemos muy poco de esto en EE UU. De momento hemos oído muy poco de la FDA, aunque hay medicamentos en EE UU que dependen de los estudios que hace GVK. En una comunicación escrita, la FDA admitió que había unos 40 medicamentos cuyos estudios de bioequivalencia los había hecho la GVK. ¿Pero cuáles son estos medicamentos? La Agencia, como en otros casos incluyendo el Cetero, no dice nada. Sin embargo, la Agencia nos asegura que inspeccionó los laboratorios de la GVK y no encontró nada para preocupar; si la situación cambia, “la FDA tomará una acción apropiada y rápida para asegurar que los medicamentos que se comercializan en EE UU son seguros y eficaces”.
De nuevo, ¿por qué este silencio? ¿Por qué la Agencia permite que en las etiquetas de los medicamentos se afirme lo que está basado en fraudes científicos? ¿Y por qué pone obstáculos para impedir que el público, la comunidad médica, los comités de asesores, e incluso el Congreso de la nación no pueda saber la magnitud de la conducta médica dolosa? Las respuestas que nos ofrece la FDA son fascinantes. Nos muestran que una agencia llena de gente que intenta hacer las cosas bien puede hacer malabarismos para justificar la falta de transparencia.
La excusa más corriente que da la Agencia es que dando a conocer los detalles de la conducta dolosa científica- nombrando los ensayos clínicos cuya credibilidad ha sido socavada por la contaminación de los datos o dando a conocer cuáles son los medicamentos que se han aprobado con datos fraudulentos- comprometería “la información comercial confidencial” y que si se diera a conocer causaría un daño a las empresas farmacéuticas. Esta afirmación no tiene ninguna validez. Los juzgados han decidido que cuando las empresas entregan información involuntariamente, entre las que encuentran los inspectores de la FDA, entonces el concepto de “información confidencial comercial” se limita a material registrado que produce un daño sustancial específico cuando cae en las manos de un competidor. No incluye, faltas vergonzosas o conducta dolosa que pueda ser la causa de una publicidad negativa cuando se hace pública.
Otra excusa que he oído de la FDA es que no quiere confundir al público dándonos a conocer problemas, especialmente cuando según la FDA, la conducta dolosa no presenta un riesgo inmediato a la salud pública. Por ejemplo, cuando mi colega y yo preguntamos al director del Centro de Investigación y Evaluación de la FDA (Center for Drug Evaluation and Research) por qué la Agencia no nombraba los medicamentos afectados por el fraude de Cetero, nos dijo que ese asunto “no era de importancia para que se diera a conocer al público. Pensamos que causaría confusión y acciones no apropiadas”.
El objetivo de la FDA es proteger la salud pública, asegurándonos que todos los medicamentos que están en el mercado son seguros y eficaces porque están respaldados por ensayos clínicos basados en la ciencia. Sin embargo, una y otra vez, la Agencia ha demostrado estar dispuesta a mantener a los científicos, médicos y al público en la oscuridad sobre incidentes que tienen lugar durante los ensayos clínicos y ponen en duda la calidad de los datos obtenidos. Y lo consigue no solo manteniendo un silencio pasivo, sino también ejerciendo una decepción activa. Y a pesar de las numerosas amonestaciones a lo largo de los años por su mala conducta, incluyendo las de algunos miembros, la Agencia se resiste con terquedad a cambiar. Es un signo de que la FDA está fuertemente controlada por la industria farmacéutica a la que en teoría debe regular. Ya no se puede esperar que la situación mejore a no ser que los legisladores intervengan.
La FDA quiere que tengamos fe en que sus dirigentes están profundamente comprometidos en el bienestar de los ciudadanos. Justificar conductas basadas en la fe está bien en el ámbito religioso, pero no para asegurar que nuestros medicamentos son seguros y eficaces. Al fin y al cabo, la existencia de una medicina basada en la ciencia tiene por objetivo que no tengamos que hacer un acto de fe cada vez que tragamos una pastilla.
Charles Seife es un matemático y profesor de periodismo en la Universidad de Nueva York. Sus libros más recientes son: Sun in a Bottle: The Strange History of Fusion, y The Science of Wishful Thinking and Proofiness: The Dark Arts of Mathematical Deception.
Referencias