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Investigaciones

Posibles riesgos de los medicamentos podrían estar enterrados en las listas de vigilancia de la FDA
(Possible drug risks buried in delayed FDA ‘Watch Lists’)
Robert Lowes
Medscape, 26 de febrero de 2016
http://www.medscape.com/viewarticle/861078
Traducido por Salud y Fármacos

La FDA tiene un sistema de alerta temprana para ayudar a identificar los problemas de seguridad de los medicamentos que surgen después de su comercialización. En el segundo trimestre de 2015 surgió una alerta sobre una clase de medicamentos para la diabetes, los llamados inhibidores de SGLT-2.

El público no se enteró del problema hasta aproximadamente siete meses después. Por ley, esta información debería haberse divulgado meses antes. Los críticos dicen que hay que modificar el sistema de alerta temprana de la FDA.

El sistema de alertas de la agencia reguladora se basa en el sistema para informar sobre eventos adversos (FAERS) que recibe los informes de problemas que envían médicos, enfermeras, farmacéuticos, pacientes y sus familiares, así como los abogados y fabricantes de medicamentos que informan sobre las quejas que reciben del público. La FDA, utilizando las notificaciones recibidas a través de FAERS durante el segundo trimestre de 2015, observó señales de que siete inhibidores de SGLT-2 podían presentar un “riesgo grave” de provocar accidente cerebrovascular y eventos tromboembólicos.

Estos siete medicamentos son canaglifozina (Invokana, Janssen Pharmaceuticals), canaglifozina / metformina (Invokamet, Janssen Pharmaceuticals), dapagliflozina (Farxiga, AstraZeneca), dapagliflozina / metformina (Xigduo XR, AstraZeneca), empagliflozin (Jardiance, Boehringer Ingelheim / Eli Lilly), empagliflozin / metformina (Synjardy, Boehringer Ingelheim / Eli Lilly), y empagliflozin / linagliptina (Glyxambi, Boehringer Ingelheim / Eli Lilly). El último etiquetado/ficha técnica aprobada de la FDA para cualquiera de estos medicamentos no incluye los tromboembolismos y accidentes cerebrovasculares como posibles eventos adversos.

Una ley de 2007 exige a la FDA que publique listas trimestrales de medicamentos sobre los que se han informado eventos adversos que se pueden categorizar como señal potencial de riesgo grave. Se supone que estas listas trimestrales, a veces llamadas listas de vigilancia de la FDA, deben publicarse en el transcurso de los tres meses siguientes. La idea es alertar a los médicos y a los pacientes de que los reguladores están cuestionando estos medicamentos, como los inhibidores de SGLT-2.

La FDA, cuando llama la atención y pone en la lista de vigilancia a los medicamentos contra la diabetes y otros, enfatiza que no está alegando una relación causal entre el evento adverso y la droga. El que un medicamento aparezca en la lista tampoco significa que los médicos deban dejar de recetarlo, o los pacientes dejar de tomarlo.

Cuando la FDA llama la atención sobre un medicamento quiere decir que la FDA tiene la intención de investigar esa señal que ha sido identificada. A veces, la agencia concluye que se trata de una falsa alarma – una bandada de gansos en lugar de un misil. Sin embargo, la investigación puede desencadenar una respuesta reguladora que va desde la adición de una advertencia a la etiqueta del medicamento hasta, en casos raros, la retirada del mercado – sacarlo de circulación, por así decirlo.

La lista de medicamentos que causaron problemas durante el segundo trimestre de 2015, en donde se encuentran los inhibidores de SGLT-2 por el posible riesgo de accidentes cerebrovasculares y tromboembólicos, se debería haber publicado en el sitio web de la FDA antes del 30 de septiembre de 2015. En cambio, solo se publicó discretamente el 5 de febrero de 2016, sin ninguna notificación al público. Con respecto al problema con inhibidores de la SGLT-2, la FDA utilizó su formato habitual de notificación “la FDA está evaluando la necesidad de adoptar una acción reguladora”.

Ese mismo día, la agencia también publicó las listas de vigilancia FAERS del primer y tercer trimestres de 2015. En total, las listas de los primeros 9 meses del año señalaban posibles problemas con 39 fármacos o clases de fármacos.

El 22 de marzo, la FDA finalmente se puso al día con su calendario de publicación al registrar la lista de vigilancia FAERS de los últimos 3 meses de 2015, que incluye seis fármacos o clases de fármacos adicionales. Los inhibidores de SGLT-2 aparecieron de nuevo, esta vez por lesión renal aguda. El estribillo era el mismo: “La FDA está evaluando la necesidad de tomar una acción reguladora”.

Las cuatro listas de vigilancia trimestrales para el 2015 aparecen al final de este artículo.

La FDA dice que se debe a “conflicto de prioridades y falta de personal”

A finales de diciembre de 2015, Medscape Medical News preguntó a la FDA la razón de los atrasos en la publicación de sus listas trimestrales de vigilancia, y por qué el número de fármacos o clases de fármacos que figuran en los informes trimestrales se ha reducido drásticamente entre el 2011 y el 2014.

Cuadro 1. Número de medicamentos que figuran en la lista de vigilancia FAERS

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
42 20 14 34 20 6 6 46*

* Cada clase de fármaco o cada medicamento puede aparecer más de una vez en el transcurso de un año, o incluso en una lista de vigilancia trimestral, depende del número de eventos adversos que se notifiquen. En la lista para el cuarto trimestre de 2015, por ejemplo, cuatro fármacos o clases de fármacos aparecieron dos veces.

Las respuestas ponen de relieve el carácter bizantino de la estrategia de vigilancia postcomercialización de la FDA

No todos los problemas reportados a FAERS aparecen en la lista de vigilancia FAERS. El personal del Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la FDA selecciona los eventos adversos significativos – que se conocen como problemas de seguridad rastreados (tracked safety issues o TSIs) – y los introduce en un segundo sistema informático para el seguimiento postcomercialización de los medicamentos. Se llama el archivo de Documentos, Informes y Sistema de Seguimiento Regulatorio (DARRTS). CDER desarrolla entonces una lista de vigilancia TSIs en DARRTS.

La portavoz de la FDA, Angela Stark, dijo ese mes en una declaración escrita que la agencia había entrado algunos – pero no todos – los TSIs reportados originalmente a FAERS entre enero de 2012 y abril 2015 en DARRTS.

CDER “está dando pasos para introducir todos los TSIs que no habían registrado anteriormente”, dijo Stark.

Este plan de actualización sugiere que a medida que más TSIs de FAERS se introducen en DARRTS para el período que comenzó en el año 2012 hasta el 2014, se irán señalando más medicamentos como posibles portadores de riesgo en las listas de vigilancia de ese período, con el correspondiente aumento en los totales. Sin embargo, estas revisiones todavía no se han hecho.

El 4 de enero de 2016, Medscape Medical News no había recibido ninguna explicación sobre las dificultades de la FDA para entrar los TSIs en DARRTS de forma oportuna. Stark escribió que la entrada retroactiva de datos “refleja el desafío de equilibrar el importante trabajo de hacer evaluaciones oportunas y tomar medidas correctivas cuando se detectan problemas de seguridad postcomercialización “Debido al conflicto entre múltiples prioridades y la falta de personal, el personal del CDER ha dado prioridad a la labor de abordar y resolver importantes problemas de salud pública por encima de adherirse completamente al arduo procedimiento de entrada de los datos que se requieren para dar seguimiento a los temas de seguridad”, dijo Stark.

Asimismo, señaló que aunque se han producido retrasos en la que entrada de TSIs en DARRTS a lo largo de los últimos años, la FDA ha evaluado y manejado la mayoría de ellos, en algunos casos han llevado a dar a conocer problemas de seguridad al público y cambios al etiquetado/ficha técnica.

El que monitorea las acciones del gobierno se queja de los informes tardíos de la FDA

La FDA dio una explicación similar a los investigadores de la agencia federal de vigilancia llamada la Oficina de Responsabilidad del Gobierno (GAO).

La Representante Rosa DeLauro (D-CT) había pedido a la GAO que evaluara el seguimiento que hace la FDA de los problemas de seguridad de los medicamentos que se aprueban a través del mecanismo abreviado. Esto sucede, por ejemplo, cuando los medicamentos se designan como “terapia muy importante” porque los estudios preliminares indican que son mucho más eficaces que los medicamentos existentes para tratar enfermedades graves o que amenazan la vida. Estas aprobaciones aceleradas pueden implicar un menor número de ensayos clínicos, o de menor tamaño, o más corta duración, con lo que no se puede establecer el perfil de seguridad del medicamento con la misma precisión que cuando se hacen ensayos clínicos más amplios.

En la misma línea, DeLauro pidió a la GAO que investigara si la FDA vigila correctamente los estudios postcomercialización que los fabricantes de medicamentos deben hacer tras recibir una aprobación acelerada.

En un informe publicado el 14 de enero, la GAO dio un veredicto duro. “[La] FDA carece de datos fiables y de fácil acceso sobre los aspectos de seguridad que rastrea y de los estudios de postcomercialización”, dijo la GAO. Esta deficiencia, a su vez, limita la capacidad de la agencia para cumplir con sus responsabilidades de información y supervisión. Una evaluación de la base de datos de CDER reveló “problemas con la integridad, la puntualidad y la exactitud de los datos”, que, unido a otros problemas “han impedido que la FDA publique los informes legalmente requeridos sobre los posibles problemas de seguridad y los estudios postcomercialización de forma oportuna”.

El informe cita a funcionarios de la FDA diciendo que la disminución del personal y las dificultades de reclutamiento habían dejado al CDER sin personal suficiente y que la Oficina de Nuevos Medicamentos en CDER estaba en el 90% de su techo autorizado de dotación de personal. Estos funcionarios de la FDA también dijeron que la revisión de los estudios postcomercialización de medicamentos aprobados pasó a un segundo plano de prioridad y se le dio más importancia a tareas tales como la revisión oportuna de las solicitudes de comercialización.

En defensa de la FDA, el Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS) dijo a la GAO que, dada la alta carga de trabajo del personal y sus recursos limitados, CDER se ha centrado más en la identificación, evaluación, y respuesta a las TSIs y menos en “inclusión de información… en su sistema de vigilancia”. Dicho esto, el HHS estuvo de acuerdo con la GAO en que la FDA debería corregir sus problemas con los informes de seguridad y los estudios postcomercialización, y facilitar el acceso a esos para que la FDA pueda hacer su trabajo.

GAO señaló que, aunque la FDA ha tomado algunas medidas correctivas, carece de un plan integral con metas y fechas para resolver su problema de gestión de datos.

La FDA, sin embargo, ha expresado su confianza en la mejora de su sistema de vigilancia postcomercialización de la seguridad de los medicamentos. En un comunicado dirigido a Medscape Medical News, la agencia dijo que estaba implementando nuevos procesos y procedimientos para “hacer frente a las lagunas y corregir sus datos…”. Este esfuerzo de solución incluye la entrada de eventos adversos significativos clasificados como TSIs en su sistema de seguimiento DARRTS.

La FDA dijo que “espera que estos esfuerzos mejoren la puntualidad de los informes trimestrales FAERS.”

Aprobaciones más rápidas son más importantes que informar al público más rápidamente

Para un experto en salud pública, los retrasos en la publicación de las listas de vigilancia FAERS ilustran cómo la FDA prefiere satisfacer a los productores de medicamentos que a los pacientes.

“La FDA tiene muchos requisitos, y el Congreso sique aprobando leyes que aumentan el trabajo sin asignar fondos para personal”, dijo Diana Zuckerman, PhD, presidenta del Centro Nacional para la Investigación en Salud, un grupo de reflexión sobre temas relacionados con niños y adultos. “En el último año, se ha hecho más evidente que las tareas que la FDA prioriza son las que benefician a la industria – aprobaciones más rápidas”.

La FDA está en deuda con las empresas farmacéuticas, dijo la Dra. Zuckerman, porque como usuarios pagan tarifas que financian parcialmente la agencia. Estas mismas empresas presionan al Congreso republicano para que aceleren el proceso de revisión y lo hagan de forma menos onerosa, y el Congreso a su vez presiona a la FDA para que acelere las cosas.

La agencia sintió un tipo de presión diferente cuando la GAO emitió su informe el 14 de enero, y la congresista DeLauro calificó inmediatamente los problemas de la FDA con los datos como “un riesgo de seguridad grave para los consumidores estadounidenses”. La Dra. Zuckerman dijo que no era coincidencia que aproximadamente tres semanas más tarde, la FDA publicara sus listas de vigilancia FAERS de los tres primeros trimestres de 2015, y el 22 de marzo las del cuarto trimestre.

Las listas de vigilancia juegan un papel importante en la atención al paciente, dijo.

“Los médicos que saben que un medicamento tiene un posible riesgo de producir un efecto adverso podrían más probablemente comunicarlos si los observan en sus pacientes”, dijo. “Y estarían más preparados para considerar alternativas”.

Del mismo modo, ha dicho la Dra. Zuckerman, algunos pacientes pueden negarse a tomar un medicamento que aparezca en una lista de vigilancia.

“No es que estas señales de seguridad signifiquen que ‘Nunca se debe utilizar ese medicamento,'” dijo. “Pero son señales de advertencia. Ese es el punto”.

Y, a menudo, donde hay humo, hay fuego. De los siete fármacos o clases de fármacos incluidos en la lista de vigilancia del primer trimestre de 2015, cuatro requirieron cambios en el etiquetado/ficha técnica para reflejar el efecto adverso detectado en FAERS. Por ejemplo, la FDA revisó la etiqueta de metreleptin inyectable (Myalept, Amylin Pharmaceuticals), aprobado en 2014 para el tratamiento de las complicaciones de la deficiencia de leptina, para incluir el riesgo de anafilaxia.

Y, finalmente, los informes de arritmia cardiaca y bradicardia asociados con tres fármacos para la hepatitis C provocaron cambios en la etiqueta para advertir sobre los efectos adversos cuando la amiodarona se administra ya sea con ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni, Gilead Sciences) o sofosbuvir (Sovaldi, Gilead Sciences) en combinación con otro fármaco antiviral de acción directa como simeprevir (Olysio, Janssen Pharmaceuticals).

Las señales potenciales, señales cruzadas

La aparición de un medicamento en una lista de vigilancia de la FDA no debería llevar a que nadie concluyera que hay una relación causa-efecto. Esta medida cautelar se aplica especialmente a los inhibidores de SGLT-2 que aparecen en el informe del segundo trimestre de 2015, porque otras pruebas no indican que acarreen el riesgo de accidente cerebrovascular o eventos tromboembólicos, al menos para uno de estos medicamentos.

Un estudio publicado en el New England Journal of Medicine el año pasado demostró que empagliflozin ofrecía beneficios cardíacos, además de reducir el nivel de glucosa en sangre. En el estudio, denominado Estudio de Impacto Cardiovascular de Empagliflozin en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 (EMPA-REG), los pacientes que tomaron el fármaco tuvieron un riesgo relativo inferior de mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas.

EMPA-REG, fue patrocinado por los fabricantes del medicamento, sin embargo, no documentó que el medicamento tuviera un efecto en un sentido o en otro en la incidencia de accidentes cerebrovasculares mortales y no mortales. Los pacientes tratados con empagliflozin tuvieron una tasa de accidente cerebrovascular general de 3,5% en comparación con el 3,0% de los pacientes que recibieron un placebo. Los autores del estudio dijeron que la diferencia no era significativa.

Un endocrinólogo reconocido dijo a Medscape Medical News que ella no sabe cómo reaccionar a la señal de problema cerebrovascular que informó la FDA en su lista de vigilancia.

“El problema con estas bases de datos [FDA] es que no existe un verdadero denominador [de consumo de medicamentos y eventos adversos],” dijo Anne Peters, MD, profesora de medicina en la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California en Los Ángeles y directora del programa de diabetes clínica. “Así que no tenemos ni idea de la tasa de eventos”.

La Dra. Peters dijo que es “difícil evaluar la causalidad” en el informe de lista de vigilancia de la FDA. Observó que los ensayos controlados aleatorios (ECA) con inhibidores de la SGLT-2 no han detectado un aumento en los accidentes cerebrovasculares.

“En estos casos suelo hacer caso de los datos de los ensayos clínicos, pero [es] difícil saber. He utilizado inhibidores de la SGLT-2 en muchas, muchas personas y nunca he visto estos efectos secundarios”.

La Dra. Peters, que también escribe una columna de Medscape Diabetes y Endocrinología, ha hecho presentaciones y consultorías para Eli Lilly, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, y AstraZeneca Pharmaceuticals, que producen inhibidores de SGLT-2.

Eli Lilly, el coproductor de empagliflozin, dijo a Medscape Medical News que al igual que Boehringer Ingelheim son conscientes de que la FDA añadió estos posibles problemas de seguridad de los inhibidores SGLT- 2 relacionados con los accidentes cerebrovasculares y eventos tromboembólicos a su sistema de seguimiento DARRTS en 2015.

“La seguridad de los pacientes es de suma importancia para nosotros y seguimos activamente y de forma continua los datos de seguridad de nuestros productos a través de ensayos clínicos, estudios observacionales y la notificación espontánea de eventos que ocurren durante el uso diario,” dijo Eli Lilly en un correo electrónico. “[Boehringer Ingelheim] y Lilly están trabajando continuamente con las autoridades reguladoras para determinar si se deben tomar precauciones de seguridad al consumir nuestros productos”.

Lista de Vigilancia FAERS para 2015 
Cuadro 2. Las señales potenciales de riesgos graves / nueva información de seguridad identificado por FAERS,
de octubre a diciembre el año 2015

Nombre producto: Ingrediente Activo (Comercio) o Clase de Producto Posible Señal de Riesgo Grave /Nueva Información de Seguridad Información Adicional (Actualizada a enero 13, 2016)
Calcium gluconate injection Potential for wrong drug error The container labels for calcium gluconate were revised to better differentiate the product from sterile water for injection.
Epinephrine auto-injectors Clostridium perfringens infection FDA is evaluating the need for regulatory action.
Epipen (epinephrine) injection Epipen Jr (epinephrine) injection Lacerations and embedded needles FDA is evaluating the need for regulatory action.
Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) tablet Olysio (simeprevir) capsule Sovaldi (sofosbuvir) tablet Rhabdomyolysis FDA is evaluating the need for regulatory action.
Iodinated contrast agents (numerous products) Myasthenia gravis exacerbation FDA is evaluating the need for regulatory action.
Keppra (levetiracetam) tablet, oral solution, injection Spritam (levetiracetam) tablet (for suspension) Angioedema Anaphylaxis FDA is evaluating the need for regulatory action.
SGLT-2 inhibitors:
Farxiga (dapagliflozin) tablet
Glyxambi (empagliflozin/linagliptin) tablet
Jardiance (empagliflozin) tablet
Invokamet (canagliflozin/metformin HCl) tablet
Invokana (canagliflozin) tablet
Synjardy (empagliflozin/metformin HCl) tablets
Xigduo XR (dapagliflozin/metformin HCl) extended release tablet

Acute kidney injury FDA is evaluating the need for regulatory action.
Somatostatin analogues:
Sandostatin (octreotide acetate) injection
Sandostatin LAR Depot (octreotide acetate) for injectable suspension
Somatuline Depot (lanreotide) injection
Signifor (pasireotide) injection
Signifor LAR (pasireotide) injection
Cholecystitis FDA is evaluating the need for regulatory action.
TachoSil (fibrin sealant patch) Intestinal obstruction in patients undergoing abdominal and/or pelvic surgery. FDA is evaluating the need for regulatory action.
Visipaque (iodixanol) injection Hypersensitivity FDA decided that no action is necessary at this time.


Cuadro 3. Las señales potenciales de riesgos graves / nueva información de seguridad identificado por FAERS,
de julio a septiembre 2015

Nombre producto: Ingrediente Activo (Comercio) o Clase de Producto Posible Señal de Riesgo Grave /Nueva Información de Seguridad Información Adicional (Actualizada a enero 13, 2016)
Articaine hydrochloride (HCl)/epinephrine bitartrate injection
Orabloc (articaine HCl/epinephrine bitartrate) injection
Septocaine (articaine HCl/epinephrine bitartrate) injection, solution
Paresthesia and taste disturbances FDA is evaluating the need for regulatory action.
Diabeta (glyburide) tablet Cardiovascular mortality FDA decided that no action is necessary at this time.
Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor:
Glyxambi (empagliflozin/linagliptin) tablet
Janumet XR (sitagliptin/metformin HCl) extended release tablet
Janumet (sitagliptin/metformin HCl) tablet
Januvia (sitagliptin) tablet
Jentadueto (linagliptin/metformin HCl) tablet
Kazano (alogliptin/metformin HCl) tablet
Kombiglyze XR (saxagliptin/metformin HCl) extended-release tablet
Nesina (alogliptin) tablet
Onglyza (saxagliptin) tablet
Oseni (alogliptin/pioglitazone) tablet
Tradjenta (linagliptin) tablet
Renal failure FDA is evaluating the need for regulatory action.
Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors:
Glyxambi (empagliflozin/linagliptin) tablet
Janumet XR (sitagliptin/metformin HCl) extended release tablet
Janumet (sitagliptin/metformin HCl) tablet
Januvia (sitagliptin) tablet
Jentadueto (linagliptin/metformin HCl) tablet
Kazano (alogliptin/metformin HCl) tablet
Kombiglyze XR (saxagliptin/metformin HCl) extended-release tablet
Nesina (alogliptin) tablet
Onglyza (saxagliptin) tablet
Oseni (alogliptin/pioglitazone) tablet
Tradjenta (linagliptin) tablet
Mouth ulcerations and stomatitis The “Postmarketing Experience” section of the labeling for products containing linagliptin was updated to include mouth ulcerations and stomatitis.
FDA is evaluating the need for regulatory action for products containing sitagliptin, alogliptin, and saxagliptin.
Honest sunscreen lotion SPF 30 Sunburn FDA is evaluating the need for regulatory action.
Mirvaso (brimonidine tartrate) gel Hypersensitivity, local vascular effects, and systemic effects consistent with pharmacologic action of alpha-2 agonists FDA is evaluating the need for regulatory action.
Nicotine replacement therapy:
Habitrol (nicotine) patch (transdermal system)
Nicoderm (nicotine) patch (transdermal system)
Nicotrol (nicotine) inhaler
Nicotrol NS (nicotine) spray
Nicorette & Nicorette DS (nicotine polacrilex) gum
Nicorette (nicotine polacrilex) lozenge
Seizures The “Ask a doctor before use if you have” section of the labeling for Nicorette and Nicoderm was updated to include a “history of seizures.”
FDA continues to evaluate the need for regulatory action for other nicotine replacement products.
Proton pump inhibitors:
Aciphex (rabeprazole sodium) tablet, sprinkle
Dexilant (dexlansoprazole) capsule
Esomeprazole magnesium capsule, oral suspension, injection
Esomeprazole sodium injection
Esomeprazole strontium capsule
Lansoprazole capsule
Naproxen/esomeprazole magnesium tablet
Nexium (esomeprazole magnesium) capsule, granule
Omeclamox-Pak (omeprazole delayed-release capsules, clarithromycin tablets, and amoxicillin capsules)
Omeprazole capsule, granules for oral suspension
Pantoprazole sodium tablet
Prevacid (lansoprazole) capsule
Prevpac (lansoprazole/amoxicillin/clarithromycin) capsule/capsule/tablet
Prilosec (omeprazole magnesium) capsule, tablet, granule
Protonix (pantoprazole sodium) tablet, injection, oral suspension
Rabeprazole sodium tablet
Vimovo (naproxen/esomeprazole magnesium) tablet
Zegerid (omeprazole/sodium bicarbonate) capsule, powder for oral suspension
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) FDA is evaluating the need for regulatory action.
Pseudoephedrine-containing products (numerous) Ischemic colitis FDA decided that no action is necessary at this time.
Recombinant human growth hormones:
Genotropin (somatropin) injection
Humatrope [somatropin (rDNA origin)] injection
Norditropin cartridges [somatropin (rDNA origin)] injection
Nutropin AQ [somatropin (rDNA origin)] injection
Omnitrope [somatropin (rDNA origin)] injection
Saizen (somatropin recombinant [rDNA origin]) injection
Serostim [somatropin (rDNA origin)] injection
Tev-Tropin [somatropin (rDNA origin)] injection
Hypersensitivity FDA is evaluating the need for regulatory action.
SGLT-2 inhibitors:
Farxiga (dapagliflozin) tablet
Glyxambi (empagliflozin/linagliptin) tablet
Invokamet (canagliflozin/metformin HCl) tablet
Invokana (canagliflozin) tablet
Jardiance (empagliflozin) tablet
Synjardy (empagliflozin/metformin HCl) tablet
Xigduo XR (dapagliflozin/metformin HCl) extended release tablet
Urosepsis “Warnings and Precautions,” “Adverse Reactions,” and “Patient Counseling” sections of the labeling and patient labeling were updated to include urosepsis.
Tecfidera (dimethyl fumarate) delayed-release capsule Acute pancreatitis FDA decided that no action is necessary at this time.
Viekira PAK (dasabuvir/ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) tablets Technivie (ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir) tablets Hepatic decompensation and hepatic failure The “Contraindications” and “Warnings and Precautions” sections along with numerous other sections of the labeling were updated to include information about risk of hepatic decompensation and hepatic failure in patients with cirrhosis.
Viekira PAK (dasabuvir/ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) tablets Technivie (ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir) tablets Renal adverse events including renal failure FDA is evaluating the need for regulatory action.
Votrient (pazopanib HCl) tablet Interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis The “Warnings and Precautions” and “Patient Counseling Information” sections of the labeling were updated to include ILD and pneumonitis.
Zonegran (zonisamide) capsule Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) FDA is evaluating the need for regulatory action.



Cuadro 4. Las señales potenciales de riesgos graves / nueva información de seguridad identificado por FAERS,
de abril a junio 2015

Nombre producto: Ingrediente Activo (Comercio) o Clase de Producto Posible Señal de Riesgo Grave /Nueva Información de Seguridad Informacion Adicional (Actualizada a enero 13, 2016)
Acetaminophen Pediatric ingestion errors Pediatric Oral Liquid Drug Products Containing Acetaminophen_Final Guidance (8/4/15)
Bloxiverz (neostigmine methylsulfate) injection
Vazculep (phenylephrine HCl) injection
Potential product selection errors Carton and vial labeling designs were revised to better differentiate Vazculep from Bloxiverz.
Brintellix (vortioxetine) tablet Brilinta (ticagrelor) tablet Brand name confusion FDA is evaluating the need for regulatory action

Brintellix & Brilinta Drug Safety Communication (7/30/15)

Calcium carbonate Milk-alkali syndrome (hypercalcemia) FDA is evaluating the need for regulatory action.
Daliresp (roflumilast) tablet Gynecomastia “Postmarketing Experience” section updated to include gynecomastia.
Daytrana (methylphenidate) patch Chemical leukoderma The “Warnings and Precautions” section of the labeling was updated to include chemical leukoderma.
Iodinated Contrast Media:
Cholografin meglumine (iodipamide meglumine, 52%) injection
Conray 43 (iothalamate meglumine, 43%) injection
Conray 30 (iothalamate meglumine, 30%) injection
Cystografin dilute (diatrizoate meglumine, 18%) injection
Isovue (iopamidol) injection (several strengths)
Omnipaque (iohexol) injection
Optiray (ioversol) injection (several strengths)
Oxilan (ioxilan) injection
Ultravist (iopromide) injection (several strengths)
Visipaque (iodixanol) injection (several strengths)
Severe cutaneous adverse reactions including:
Stevens-Johnson Syndrome (SJS)
Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)
Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP) associated with iodinated contrast media
FDA is evaluating the need for regulatory action.
Over-the-counter chlorhexidine gluconate topical products:
Bactoshield sponge
BD E-Z scrub solution
Chloraprep One-Step (with alcohol) solution
Chlorhexidine gluconate cloth Dyna-Hex 75 antiseptic handwash solution
Hibiclens solution
Hibistat (with alcohol) solution
Exidine solution
Exidine aerosol, metered, topical
Prevantics Maxi Swabstick (with alcohol) solution
Scrub Care Exidine-2-CHG solution
Scrub Care solution
Scrub-Stat solution
Hypersensitivity/anaphylaxis FDA is evaluating the need for regulatory action.
Proglycem (diazoxide) capsules, suspension Pulmonary hypertension The “Warnings,” “Precautions,” and “Adverse Reaction” sections of the labeling were updated to include pulmonary hypertension.
SGLT-2 inhibitors:
Farxiga (dapagliflozin) tablet
Glyxambi (empagliflozin/linagliptin) tablet
Jardiance (empagliflozin) tablet
Invokamet (canagliflozin/metformin HCl) tablet
Invokana (canagliflozin) tablet
Synjardy (empagliflozin/metformin HCl) tablets
Xigduo XR (dapagliflozin/metformin HCl) extended release tablet
Stroke and thromboembolic events FDA is evaluating the need for regulatory action.
Tramadol hydrochloride (HCl) products:
Conzip (tramadol HCl) extended-release capsule
Ultracet (tramadol HCl/acetaminophen) tablet
Ultram (tramadol HCl) tablet
Ultram ER (tramadol HCl) extended-release tablet
Respiratory depression and CYP2D6 ultra-rapid metabolism FDA continues to evaluate the need for regulatory action.

Tramadol Drug Safety Communication (9/21/15)

Tumor necrosis factor (TNF) blockers:
Cimzia (certolizumab pegol) injection
Enbrel (etanercept) injection
Humira (adalimumab) injection
Remicade (infliximab) solution
Simponi & Simponi Aria (golimumab) injection
Psychiatric and nervous system disorders FDA is evaluating the need for regulatory action.
Zerbaxa (ceftolozane and tazobactam) injection Drug dosing issues The “Drug and Administration” section of the labeling and the vial and carton labeling were updated regarding the drug strength.



Cuadro 5. Las señales potenciales de riesgos graves / nueva información de seguridad identificado por FAERS,
de enero a marzo 2015

Nombre producto: Ingrediente Activo (Comercio) o Clase de Producto Posible Señal de Riesgo Grave /Nueva Información de Seguridad Información Adicional (Actualizada a enero 13, 2016)
Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) tablet Olysio (simeprevir) capsule Sovaldi (sofosbuvir) tablet Cardiac arrhythmia, bradycardia “Warning and Precautions,” “Adverse Reactions,” and “Drug Interactions” sections of the labeling and the patient package insert were updated to include information on the occurrence of serious symptomatic bradycardia when the antiarrhythmic drug amiodarone is taken with hepatitis C treatments containing ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni) or with sofosbuvir (Sovaldi) taken in combination with another direct-acting antiviral.

Harvoni and Sovaldi Drug Safety Communication (3/24/15)

Juxtapid (lomitapide mesylate) capsule Ineffectiveness of the REMS FDA is evaluating the need for regulatory action.
Juxtapid (lomitapide mesylate) capsule Severe diarrhea FDA is evaluating the need for regulatory action.
Myalept (metreleptin) injection Anaphylaxis The “Warnings and Precautions” and “Contraindications” sections of the labeling were updated to include anaphylaxis.
Noxafil (posaconazole) delayed-release tablet, oral suspension, and injection Dosing and administration errors associated with product labeling (only oral product formulations) The “Dosage and Administration” section of the labeling was updated to include information that the delayed-release tablet and oral suspension are not interchangeable due to the differences in the dosing of each formulation. Also, the outer carton/container now includes an “attention” statement.
Pomalyst (pomalidomide) capsule Hepatotoxicity The “Warnings and Precautions” section of the labeling was updated to include hepatotoxicity.
Tyvaso (treprostinil) inhalation solution Nebulizer battery overheating Starting in April 2013, the battery pack was redesigned and included on all new nebulizers. Previously distributed nebulizers were replaced by the new battery pack. By June 2015, all U.S. Tyvaso patients should have transitioned to the new battery pack. The sponsor reports no complaints of thermal events with the new battery pack.
creado el 1 de Junio de 2016