La FDA tiene un sistema de alerta temprana para ayudar a identificar los problemas de seguridad de los medicamentos que surgen después de su comercialización. En el segundo trimestre de 2015 surgió una alerta sobre una clase de medicamentos para la diabetes, los llamados inhibidores de SGLT-2.

El público no se enteró del problema hasta aproximadamente siete meses después. Por ley, esta información debería haberse divulgado meses antes. Los críticos dicen que hay que modificar el sistema de alerta temprana de la FDA.

El sistema de alertas de la agencia reguladora se basa en el sistema para informar sobre eventos adversos (FAERS) que recibe los informes de problemas que envían médicos, enfermeras, farmacéuticos, pacientes y sus familiares, así como los abogados y fabricantes de medicamentos que informan sobre las quejas que reciben del público. La FDA, utilizando las notificaciones recibidas a través de FAERS durante el segundo trimestre de 2015, observó señales de que siete inhibidores de SGLT-2 podían presentar un “riesgo grave” de provocar accidente cerebrovascular y eventos tromboembólicos.

Estos siete medicamentos son canaglifozina (Invokana, Janssen Pharmaceuticals), canaglifozina / metformina (Invokamet, Janssen Pharmaceuticals), dapagliflozina (Farxiga, AstraZeneca), dapagliflozina / metformina (Xigduo XR, AstraZeneca), empagliflozin (Jardiance, Boehringer Ingelheim / Eli Lilly), empagliflozin / metformina (Synjardy, Boehringer Ingelheim / Eli Lilly), y empagliflozin / linagliptina (Glyxambi, Boehringer Ingelheim / Eli Lilly). El último etiquetado/ficha técnica aprobada de la FDA para cualquiera de estos medicamentos no incluye los tromboembolismos y accidentes cerebrovasculares como posibles eventos adversos.

Una ley de 2007 exige a la FDA que publique listas trimestrales de medicamentos sobre los que se han informado eventos adversos que se pueden categorizar como señal potencial de riesgo grave. Se supone que estas listas trimestrales, a veces llamadas listas de vigilancia de la FDA, deben publicarse en el transcurso de los tres meses siguientes. La idea es alertar a los médicos y a los pacientes de que los reguladores están cuestionando estos medicamentos, como los inhibidores de SGLT-2.

La FDA, cuando llama la atención y pone en la lista de vigilancia a los medicamentos contra la diabetes y otros, enfatiza que no está alegando una relación causal entre el evento adverso y la droga. El que un medicamento aparezca en la lista tampoco significa que los médicos deban dejar de recetarlo, o los pacientes dejar de tomarlo.

Cuando la FDA llama la atención sobre un medicamento quiere decir que la FDA tiene la intención de investigar esa señal que ha sido identificada. A veces, la agencia concluye que se trata de una falsa alarma – una bandada de gansos en lugar de un misil. Sin embargo, la investigación puede desencadenar una respuesta reguladora que va desde la adición de una advertencia a la etiqueta del medicamento hasta, en casos raros, la retirada del mercado – sacarlo de circulación, por así decirlo.

La lista de medicamentos que causaron problemas durante el segundo trimestre de 2015, en donde se encuentran los inhibidores de SGLT-2 por el posible riesgo de accidentes cerebrovasculares y tromboembólicos, se debería haber publicado en el sitio web de la FDA antes del 30 de septiembre de 2015. En cambio, solo se publicó discretamente el 5 de febrero de 2016, sin ninguna notificación al público. Con respecto al problema con inhibidores de la SGLT-2, la FDA utilizó su formato habitual de notificación “la FDA está evaluando la necesidad de adoptar una acción reguladora”.

Ese mismo día, la agencia también publicó las listas de vigilancia FAERS del primer y tercer trimestres de 2015. En total, las listas de los primeros 9 meses del año señalaban posibles problemas con 39 fármacos o clases de fármacos.

El 22 de marzo, la FDA finalmente se puso al día con su calendario de publicación al registrar la lista de vigilancia FAERS de los últimos 3 meses de 2015, que incluye seis fármacos o clases de fármacos adicionales. Los inhibidores de SGLT-2 aparecieron de nuevo, esta vez por lesión renal aguda. El estribillo era el mismo: “La FDA está evaluando la necesidad de tomar una acción reguladora”.

Las cuatro listas de vigilancia trimestrales para el 2015 aparecen al final de este artículo.

La FDA dice que se debe a “conflicto de prioridades y falta de personal”

A finales de diciembre de 2015, Medscape Medical News preguntó a la FDA la razón de los atrasos en la publicación de sus listas trimestrales de vigilancia, y por qué el número de fármacos o clases de fármacos que figuran en los informes trimestrales se ha reducido drásticamente entre el 2011 y el 2014.

Cuadro 1. Número de medicamentos que figuran en la lista de vigilancia FAERS

* Cada clase de fármaco o cada medicamento puede aparecer más de una vez en el transcurso de un año, o incluso en una lista de vigilancia trimestral, depende del número de eventos adversos que se notifiquen. En la lista para el cuarto trimestre de 2015, por ejemplo, cuatro fármacos o clases de fármacos aparecieron dos veces.

Las respuestas ponen de relieve el carácter bizantino de la estrategia de vigilancia postcomercialización de la FDA

No todos los problemas reportados a FAERS aparecen en la lista de vigilancia FAERS. El personal del Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la FDA selecciona los eventos adversos significativos – que se conocen como problemas de seguridad rastreados (tracked safety issues o TSIs) – y los introduce en un segundo sistema informático para el seguimiento postcomercialización de los medicamentos. Se llama el archivo de Documentos, Informes y Sistema de Seguimiento Regulatorio (DARRTS). CDER desarrolla entonces una lista de vigilancia TSIs en DARRTS.

La portavoz de la FDA, Angela Stark, dijo ese mes en una declaración escrita que la agencia había entrado algunos – pero no todos – los TSIs reportados originalmente a FAERS entre enero de 2012 y abril 2015 en DARRTS.

CDER “está dando pasos para introducir todos los TSIs que no habían registrado anteriormente”, dijo Stark.

Este plan de actualización sugiere que a medida que más TSIs de FAERS se introducen en DARRTS para el período que comenzó en el año 2012 hasta el 2014, se irán señalando más medicamentos como posibles portadores de riesgo en las listas de vigilancia de ese período, con el correspondiente aumento en los totales. Sin embargo, estas revisiones todavía no se han hecho.

El 4 de enero de 2016, Medscape Medical News no había recibido ninguna explicación sobre las dificultades de la FDA para entrar los TSIs en DARRTS de forma oportuna. Stark escribió que la entrada retroactiva de datos “refleja el desafío de equilibrar el importante trabajo de hacer evaluaciones oportunas y tomar medidas correctivas cuando se detectan problemas de seguridad postcomercialización “Debido al conflicto entre múltiples prioridades y la falta de personal, el personal del CDER ha dado prioridad a la labor de abordar y resolver importantes problemas de salud pública por encima de adherirse completamente al arduo procedimiento de entrada de los datos que se requieren para dar seguimiento a los temas de seguridad”, dijo Stark.

Asimismo, señaló que aunque se han producido retrasos en la que entrada de TSIs en DARRTS a lo largo de los últimos años, la FDA ha evaluado y manejado la mayoría de ellos, en algunos casos han llevado a dar a conocer problemas de seguridad al público y cambios al etiquetado/ficha técnica.

El que monitorea las acciones del gobierno se queja de los informes tardíos de la FDA

La FDA dio una explicación similar a los investigadores de la agencia federal de vigilancia llamada la Oficina de Responsabilidad del Gobierno (GAO).

La Representante Rosa DeLauro (D-CT) había pedido a la GAO que evaluara el seguimiento que hace la FDA de los problemas de seguridad de los medicamentos que se aprueban a través del mecanismo abreviado. Esto sucede, por ejemplo, cuando los medicamentos se designan como “terapia muy importante” porque los estudios preliminares indican que son mucho más eficaces que los medicamentos existentes para tratar enfermedades graves o que amenazan la vida. Estas aprobaciones aceleradas pueden implicar un menor número de ensayos clínicos, o de menor tamaño, o más corta duración, con lo que no se puede establecer el perfil de seguridad del medicamento con la misma precisión que cuando se hacen ensayos clínicos más amplios.

En la misma línea, DeLauro pidió a la GAO que investigara si la FDA vigila correctamente los estudios postcomercialización que los fabricantes de medicamentos deben hacer tras recibir una aprobación acelerada.

En un informe publicado el 14 de enero, la GAO dio un veredicto duro. “[La] FDA carece de datos fiables y de fácil acceso sobre los aspectos de seguridad que rastrea y de los estudios de postcomercialización”, dijo la GAO. Esta deficiencia, a su vez, limita la capacidad de la agencia para cumplir con sus responsabilidades de información y supervisión. Una evaluación de la base de datos de CDER reveló “problemas con la integridad, la puntualidad y la exactitud de los datos”, que, unido a otros problemas “han impedido que la FDA publique los informes legalmente requeridos sobre los posibles problemas de seguridad y los estudios postcomercialización de forma oportuna”.

El informe cita a funcionarios de la FDA diciendo que la disminución del personal y las dificultades de reclutamiento habían dejado al CDER sin personal suficiente y que la Oficina de Nuevos Medicamentos en CDER estaba en el 90% de su techo autorizado de dotación de personal. Estos funcionarios de la FDA también dijeron que la revisión de los estudios postcomercialización de medicamentos aprobados pasó a un segundo plano de prioridad y se le dio más importancia a tareas tales como la revisión oportuna de las solicitudes de comercialización.

En defensa de la FDA, el Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS) dijo a la GAO que, dada la alta carga de trabajo del personal y sus recursos limitados, CDER se ha centrado más en la identificación, evaluación, y respuesta a las TSIs y menos en “inclusión de información… en su sistema de vigilancia”. Dicho esto, el HHS estuvo de acuerdo con la GAO en que la FDA debería corregir sus problemas con los informes de seguridad y los estudios postcomercialización, y facilitar el acceso a esos para que la FDA pueda hacer su trabajo.

GAO señaló que, aunque la FDA ha tomado algunas medidas correctivas, carece de un plan integral con metas y fechas para resolver su problema de gestión de datos.

La FDA, sin embargo, ha expresado su confianza en la mejora de su sistema de vigilancia postcomercialización de la seguridad de los medicamentos. En un comunicado dirigido a Medscape Medical News, la agencia dijo que estaba implementando nuevos procesos y procedimientos para “hacer frente a las lagunas y corregir sus datos…”. Este esfuerzo de solución incluye la entrada de eventos adversos significativos clasificados como TSIs en su sistema de seguimiento DARRTS.

La FDA dijo que “espera que estos esfuerzos mejoren la puntualidad de los informes trimestrales FAERS.”

Aprobaciones más rápidas son más importantes que informar al público más rápidamente

Para un experto en salud pública, los retrasos en la publicación de las listas de vigilancia FAERS ilustran cómo la FDA prefiere satisfacer a los productores de medicamentos que a los pacientes.

“La FDA tiene muchos requisitos, y el Congreso sique aprobando leyes que aumentan el trabajo sin asignar fondos para personal”, dijo Diana Zuckerman, PhD, presidenta del Centro Nacional para la Investigación en Salud, un grupo de reflexión sobre temas relacionados con niños y adultos. “En el último año, se ha hecho más evidente que las tareas que la FDA prioriza son las que benefician a la industria – aprobaciones más rápidas”.

La FDA está en deuda con las empresas farmacéuticas, dijo la Dra. Zuckerman, porque como usuarios pagan tarifas que financian parcialmente la agencia. Estas mismas empresas presionan al Congreso republicano para que aceleren el proceso de revisión y lo hagan de forma menos onerosa, y el Congreso a su vez presiona a la FDA para que acelere las cosas.

La agencia sintió un tipo de presión diferente cuando la GAO emitió su informe el 14 de enero, y la congresista DeLauro calificó inmediatamente los problemas de la FDA con los datos como “un riesgo de seguridad grave para los consumidores estadounidenses”. La Dra. Zuckerman dijo que no era coincidencia que aproximadamente tres semanas más tarde, la FDA publicara sus listas de vigilancia FAERS de los tres primeros trimestres de 2015, y el 22 de marzo las del cuarto trimestre.

Las listas de vigilancia juegan un papel importante en la atención al paciente, dijo.

“Los médicos que saben que un medicamento tiene un posible riesgo de producir un efecto adverso podrían más probablemente comunicarlos si los observan en sus pacientes”, dijo. “Y estarían más preparados para considerar alternativas”.

Del mismo modo, ha dicho la Dra. Zuckerman, algunos pacientes pueden negarse a tomar un medicamento que aparezca en una lista de vigilancia.

“No es que estas señales de seguridad signifiquen que ‘Nunca se debe utilizar ese medicamento,'” dijo. “Pero son señales de advertencia. Ese es el punto”.

Y, a menudo, donde hay humo, hay fuego. De los siete fármacos o clases de fármacos incluidos en la lista de vigilancia del primer trimestre de 2015, cuatro requirieron cambios en el etiquetado/ficha técnica para reflejar el efecto adverso detectado en FAERS. Por ejemplo, la FDA revisó la etiqueta de metreleptin inyectable (Myalept, Amylin Pharmaceuticals), aprobado en 2014 para el tratamiento de las complicaciones de la deficiencia de leptina, para incluir el riesgo de anafilaxia.

Y, finalmente, los informes de arritmia cardiaca y bradicardia asociados con tres fármacos para la hepatitis C provocaron cambios en la etiqueta para advertir sobre los efectos adversos cuando la amiodarona se administra ya sea con ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni, Gilead Sciences) o sofosbuvir (Sovaldi, Gilead Sciences) en combinación con otro fármaco antiviral de acción directa como simeprevir (Olysio, Janssen Pharmaceuticals).

Las señales potenciales, señales cruzadas

La aparición de un medicamento en una lista de vigilancia de la FDA no debería llevar a que nadie concluyera que hay una relación causa-efecto. Esta medida cautelar se aplica especialmente a los inhibidores de SGLT-2 que aparecen en el informe del segundo trimestre de 2015, porque otras pruebas no indican que acarreen el riesgo de accidente cerebrovascular o eventos tromboembólicos, al menos para uno de estos medicamentos.

Un estudio publicado en el New England Journal of Medicine el año pasado demostró que empagliflozin ofrecía beneficios cardíacos, además de reducir el nivel de glucosa en sangre. En el estudio, denominado Estudio de Impacto Cardiovascular de Empagliflozin en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 (EMPA-REG), los pacientes que tomaron el fármaco tuvieron un riesgo relativo inferior de mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas.

EMPA-REG, fue patrocinado por los fabricantes del medicamento, sin embargo, no documentó que el medicamento tuviera un efecto en un sentido o en otro en la incidencia de accidentes cerebrovasculares mortales y no mortales. Los pacientes tratados con empagliflozin tuvieron una tasa de accidente cerebrovascular general de 3,5% en comparación con el 3,0% de los pacientes que recibieron un placebo. Los autores del estudio dijeron que la diferencia no era significativa.

Un endocrinólogo reconocido dijo a Medscape Medical News que ella no sabe cómo reaccionar a la señal de problema cerebrovascular que informó la FDA en su lista de vigilancia.

“El problema con estas bases de datos [FDA] es que no existe un verdadero denominador [de consumo de medicamentos y eventos adversos],” dijo Anne Peters, MD, profesora de medicina en la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California en Los Ángeles y directora del programa de diabetes clínica. “Así que no tenemos ni idea de la tasa de eventos”.

La Dra. Peters dijo que es “difícil evaluar la causalidad” en el informe de lista de vigilancia de la FDA. Observó que los ensayos controlados aleatorios (ECA) con inhibidores de la SGLT-2 no han detectado un aumento en los accidentes cerebrovasculares.

“En estos casos suelo hacer caso de los datos de los ensayos clínicos, pero [es] difícil saber. He utilizado inhibidores de la SGLT-2 en muchas, muchas personas y nunca he visto estos efectos secundarios”.

La Dra. Peters, que también escribe una columna de Medscape Diabetes y Endocrinología, ha hecho presentaciones y consultorías para Eli Lilly, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, y AstraZeneca Pharmaceuticals, que producen inhibidores de SGLT-2.

Eli Lilly, el coproductor de empagliflozin, dijo a Medscape Medical News que al igual que Boehringer Ingelheim son conscientes de que la FDA añadió estos posibles problemas de seguridad de los inhibidores SGLT- 2 relacionados con los accidentes cerebrovasculares y eventos tromboembólicos a su sistema de seguimiento DARRTS en 2015.

“La seguridad de los pacientes es de suma importancia para nosotros y seguimos activamente y de forma continua los datos de seguridad de nuestros productos a través de ensayos clínicos, estudios observacionales y la notificación espontánea de eventos que ocurren durante el uso diario,” dijo Eli Lilly en un correo electrónico. “[Boehringer Ingelheim] y Lilly están trabajando continuamente con las autoridades reguladoras para determinar si se deben tomar precauciones de seguridad al consumir nuestros productos”.

Lista de Vigilancia FAERS para 2015 
Cuadro 2. Las señales potenciales de riesgos graves / nueva información de seguridad identificado por FAERS,
de octubre a diciembre el año 2015

Cuadro 3. Las señales potenciales de riesgos graves / nueva información de seguridad identificado por FAERS,
de julio a septiembre 2015