El tema de si es apropiado o no prescribir medicamentos para usos no aprobados (fuera de etiqueda) en oncología es uno de los más polémicos que enfrentan los oncólogos, pacientes, aseguradoras y los formuladores de políticas gubernamentales en EE UU. Por una parte, la gran mayoría todos los oncólogos y la mayoría de las aseguradoras aceptan que el uso de productos oncológicos para indicaciones no aprobadas, es decir que no figuran en la etiqueta del medicamento aprobada por la FDA, puede ser muy adecuado. Sin embargo, también preocupa la ausencia de datos clínicos sobre el riesgo relativo (perfil específico de efectos secundarios) de estos productos frente a sus posibles beneficios en situaciones específicas, como entre la población de edad avanzada y los pacientes con comorbilidades graves, pues existe la posibilidad de que ocurran eventos graves.

Consideremos, por ejemplo, el potencial teórico de toxicidad cardíaca excesiva asociada al uso del antiangiogénico bevacizumab cuando hay una disfunción cardíaca preexistente. Hay pocos datos sobre la seguridad de este tipo de tratamiento, porque los pacientes con estas y otras comorbilidades clínicamente relevantes fueron excluidos de los ensayos clínicos que se realizan para solicitar el permiso de comercialización de un medicamento, ya sea intencionalmente o por reservas del médico. De hecho, un informe muy interesante que evaluaba la base de datos SEER-Medicare encontró que el 35,5% de los pacientes mayores de 65 años con cáncer de pulmón, de mama o de colon que entre 2004 y 2009 recibieron tratamiento con este fármaco presentaban contraindicaciones [1].

Pero el asunto es si estos datos indican que el tratamiento puede ser inadecuado o inseguro o si, por el contrario, la falta de información existente impide que los oncólogos puedan utilizar este importante fármaco en la población de edad avanzada, que en los EE UU es la gran mayoría de pacientes con enfermedad maligna. A este acalorado debate se añade un provocador estudio de investigadores canadienses que informa sobre el riesgo de eventos adversos asociados con el uso de medicamentos de venta con receta (no específicamente contra el cáncer) para usos indicados versus usos fuera de etiqueta [2].

Los investigadores informan que el uso de estos fármacos fuera de las indicaciones aprobadas se asocia con una tasa de eventos adversos superior a la observada cuando se utilizan para indicaciones aprobadas. Vale la pena notar que los autores también afirman que para aproximadamente el 20% de indicaciones en las que hay “fuerte evidencia” (un término definido en el artículo) del uso del medicamento fuera de etiqueta no hubo un aumento estadísticamente significativo de eventos adversos. Por último, los investigadores concluyen que “se debe tener precaución al prescribir medicamentos para usos fuera de etiqueta cuando se carece de evidencia científica sólida”. [2]

En un comentario acompañante, los autores sorprendentemente usan este documento como justificación para desafiar el esfuerzo que muchos están haciendo por modificar o formalmente eliminar las restricciones en marketing que la FDA establece para los productores farmacéuticos, cuyos representantes ahora solo pueden hablar con los médicos sobre los usos explícitamente aprobados que se mencionan en el etiquetado/ficha técnica del medicamento [3]. Al parecer esta restricción se ha interpretado que sirve para evitar que se hable de usos no aprobados independientemente del nivel de evidencia y de la información publicada sobre dosis alternativas, pautas de administración, las contraindicaciones a la administración del fármaco que surgen de la experiencia y los métodos para reducir los efectos secundarios relacionados con el tratamiento.

Los autores señalan que el análisis canadiense ha “aportado pruebas convincentes de que la prescripción fuera de la etiqueta es con frecuencia inadecuada y que la prescripción en estas circunstancias aumenta sustancialmente el riesgo de un evento adverso”[3]. Por último, llegan a la conclusión de que “la FDA y los tribunales deben considerar cuidadosamente estos resultados al considerar si deben relajar las regulaciones para permitir la promoción de medicamentos más allá de las indicaciones que aparecen en la etiqueta”[3].

Sin embargo, hay una interpretación mucho más racional y clínicamente significativa de los resultados del estudio de Canadá que conlleva la adopción de un enfoque muy diferente para reducir el riesgo evitable de eventos adversos cuando se utilizan medicamentos fuera de etiqueta. El argumento se documenta mejor en un estudio de caso sobre el riesgo potencialmente grave para los pacientes ongológicos que resulta de la incapacidad de una empresa farmacéutica de discutir sobre modificaciones a las dosis que no se han incluido en la etiqueta [4].

Múltiples grupos de oncólogos académicos se han esforzado en reducir la toxicidad potencialmente grave sobre la piel y mucosas que se asocia a la administración de pegilado liposomal de doxorrubicina (PLD), en las dosis aprobadas de 50 mg / m2 cada 4 semanas para la gestión no curativa del cáncer epitelial de ovario previamente tratado, y estos se han reflejado en varias publicaciones revisadas por pares donde se documenta que cuando se administran 40 mg / m2 cada 4 semanas se mantiene el mismo nivel de eficacia y mejora sustancialmente la seguridad [4]. Sin embargo, como se trata de una dosis no aprobada o fuera de etiqueta porque no satisfizo los requisitos de la agencia para incluirse “en la etiqueta”, los productores del medicamento no pueden hacer una difusión amplia de estos datos ni promocionar las dosis alternativas que son mucho más seguras, porque hacerlo no seria coherente con las normas de vigentes de comunicación con el médico.

Consecuentemente ¿cuántos pacientes podrían haber experimentado en los últimos años un evento adverso grave evitable por usar el PLD en la forma de administración más tóxica que indica la etiqueta? Del mismo modo ¿cuántos pacientes podrían haber sufrido un evento adverso grave por la administración fuera de indicaciones de un antineoplásico que los oncólogos pensaban que era mejor para el paciente, simplemente porque el fabricante no tenía autorización para proporcionar información disponible sobre cómo el medicamento podría administrarse de forma más segura en estas circunstancias? Tales situaciones pueden requerir la inclusión en el equitado del fármaco de una contraindicación relativa (“advertencia de recuadro negro”) relacionada con el lugar o con un tipo de pacientes que reciben tratamiento, por ejemplo en el caso de pacientes con cáncer tratados en un entorno no homologado, o pacientes con comorbilidades especiales en los cuales el uso (off-label) podría ser una alternativa mucho más segura y más adecuada desde el punto de vista médico.

En conclusión, la preocupación legítima del hallazgo de un mayor riesgo de eventos adversos en pacientes que reciben fármacos fuera de etiqueta debe dar lugar a una comunicación más abierta entre los fabricantes de productos farmacéuticos y los oncólogos en ejercicio, en lugar de menor discusión. Estas empresas son propensas a estar en mejor posición para proporcionar asesoramiento en materia de estrategias alternativas a situaciones únicas para optimizar las posibilidades de una entrega segura de su propio producto.

Nota de los Editores: los productores de medicamentos tienen conflictos de interés y no son una fuente objetiva de información. Si bien es cierto que en algunas ocasiones la administración fuera de etiqueta de un medicamento puede ser segura y eficaz, no siempre es el caso. En general, los medicamentos se deben administrar según las indicaciones aprobadas por las agencias reguladoras.