La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un proceso inflamatorio caracterizado por una obstrucción irreversible al flujo aéreo. La causa principal es la exposición a partículas nocivas o gases. El factor principal es la exposición al humo del tabaco. Hay varias clases de fármacos que pueden utilizarse: agonistas beta 2 de acción corta y larga, agentes antimuscarínicos de acción corta y larga, corticoides inhalados e inhibidores de la fosfodiesterasa 4. Vamos a realizar una revisión de todos los fármacos agonistas beta 2 de larga duración y el primero de esta serie es el indacaterol. Todos los fármacos para tratar el EPOC han sido aprobados por las autoridades regulatorias en función de los resultados de ensayos clínicos de corta duración que muestran una mejora en una variable subrogada, el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF₁). Esta variable subrogada no da información sobre los aspectos que realmente preocupan a los pacientes con EPOC como la prevención de las exacerbaciones graves y moderadas, la mejora de la calidad de vida y la reducción de los síntomas como la disnea [1]. En el Cuadro 1 se muestra las dosis aprobadas, marcas comerciales y año de autorización por parte de tres agencias regulatorias.

Objetivo
Determinar la eficacia clínica del indacaterol inhalado en comparación con placebo en pacientes adultos con EPOC.

Tipo de estudios: ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y de grupos paralelos.

Tipo de participantes: pacientes adultos con diagnóstico clínico de EPOC.

Tipo de intervenciones: indacaterol a varias dosis (una o dos veces al día) comparado con placebo.

Tipo de variables: mortalidad total; episodios adversos graves totales; número de pacientes con una o más exacerbaciones moderadas o graves; calidad de vida medida(WMD) según la puntuación total en el cuestionario Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ); tiempo hasta la primera exacerbación; mejora en los síntomas como la disnea medida mediante la puntuación en el Transient Dyspnea Index (TDI), necesidad de medicación de rescate; episodios adversos totales; retiradas totales; retiradas debidas a efectos adversos y utilización de recursos sanitarios relacionados con el EPOC.

Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda de todos los ensayos clínicos aleatorizados relevantes en Medline, Embase, CENTRAL, EBSCO CINAHL, ClinicalTrials.gov, Drugs@FDA, EMA EPAR y en la página web del laboratorio.

Recogida de datos y análisis
Dos revisores independientes seleccionaron los estudios y extrajeron los datos. Se realizó un metanálisis para comparar la incidencia de los resultados obtenidos en distintas variables, comparando indacaterol frente a placebo. Los resultados se presentaron como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) al 95% para las variables dicotómicas y como diferencia media ponderada (DMP) para las variables continuas. Se evaluó el riesgo de sesgo de cada ensayo clínico utilizando la herramienta de la Colaboración Cochrane.

Resultados
Identificamos 12 ECAs que cumplían los criterios de inclusión, con un total de 6947 pacientes adultos con EPOC estable. Se excluyeron aquellos pacientes con enfermedad respiratoria concurrente, incluyendo el asma. En los ensayos, a los pacientes se les permitió el uso continuo de corticoides inhalados a dosis estables. No se autorizó el uso de corticoides orales, pero sí el uso de salbutamol o albuterol a demanda como medicación de rescate. La duración de los ensayos osciló entre 12 semanas (8 ensayos) y 26 semanas (3 ensayos). Sólo uno de los ensayos tuvo una duración de 52 semanas. Las dosis de indacaterol incluidas fueron 27,5 µg dos veces al día, 75 µg, 150 µg, 300 µg y 600 µg una vez al día. Cuatro de los ensayos clínicos incluyeron más de una dosis de indacaterol [3-6]. El análisis de subgrupos mostró que no había diferencias significativas entre distintas dosis por lo que los resultados se muestran de forma global como RR o DMP (diferencia de medias ponderada) con su IC95% (ver Cuadro 2). En ninguno de los estudios se dio información del número de pacientes con una o más exacerbaciones moderadas o graves, el tiempo hasta la primera exacerbación o la utilización de recursos sanitarios relacionados con la EPOC.

Riesgo de sesgo
Todos los estudios presentaron un riesgo de sesgo individual o global alto o incierto [12] (ver la figura en el fichero Revman en nuestro sitio web).

Eficacia según la dosis
No se encontraron diferencias significativas en ninguna variable al comparar la dosis mínima 27,5 µg dos veces al día y 600 µg una vez al día. Comparando dos dosis diferentes dentro del mismo estudio, no se encontraron diferencias significativas en ninguna de las variables entre las dosis de 300 y 150 µg ó 600 y 300 microgramos.

Implicaciones clínicas
Una revisión sistemática de toda la evidencia disponible ha mostrado que no existen diferencias estadísticamente significativas en mortalidad, eventos adversos graves totales y eventos adversos totales. Se observó una menor incidencia en retiradas totales y retiradas debidas a los efectos adversos de la medicación en el grupo indacaterol. Ello puede ser debido a la falta de eficacia percibida en el grupo placebo, lo que probablemente refleja la pérdida del ciego.

Respecto al resto de resultados, se observó una reducción pequeña pero estadísticamente significativa del número de pacientes que experimentaron una o más exacerbaciones de cualquier gravedad; una mejora en la puntuación en la calidad de vida y una reducción de la necesidad de medicación de rescate. Estos resultados se obtuvieron en un subconjunto del total de pacientes aleatorizados y cuentan con una evidencia de baja calidad, por lo que los efectos observados podrían no darse en la realidad o, en el mejor de los casos, el beneficio real pudiera haberse sobreestimado [13].

Otras revisiones sistemáticas
En contraste con nuestra revisión, una revisión Cochrane [14] publicada en el 2015 concluyó que el riesgo de sesgo global era mínimo y, por tanto, los resultados que obtenía sobre la eficacia de indacaterol eran más positivos. Una revisión sistemática no Cochrane [15] puntuó la calidad total de los estudios incluidos como “mediocre” con información deficiente sobre algunos aspectos metodológicos y datos publicados. Sus conclusiones fueron que el indacaterol a dosis inferiores a 150 µg mejoró la puntuación en el VEF₁, SGRQ, TDI en pacientes con EPOC estable moderada o grave, pero que a las dosis de 300 µg no previnieron las exacerbaciones tras un año de tratamiento.

Conclusiones

• La única presentación con indacaterol inhalado aprobada en Canadá contiene una dosis de 75 µg.
• Las dosis de indacaterol superiores a 75 µg no mostraron aportar diferencias significativas en ninguna variable clínicamente relevante en comparación con dosis inferiores.
• El uso de indacaterol en pacientes con EPOC no ha mostrado aportar ningún beneficio clínicamente significativo en términos de reducción de mortalidad o de efectos adversos totales graves.
• Debido a que la evidencia de los estudios con indacaterol es de calidad muy baja, no está claro si este fármaco tiene alguna utilidad significativa en la reducción de exacerbaciones agudas, en la mejora de la calidad de vida, de la disnea, o en la reducción de la necesidad de utilizar medicación de rescate.
• Para la autorización de nuevos fármacos para la EPOC debería exigirse que el fármaco demostrara eficacia en variables clínicamente relevantes.