La FDA aprobó la comercialización de la clozapina (CLOZARIL, FAZACLO ODT, VERSACLOZ) en 1989 para pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia resistente al tratamiento (esquizofrenia que no responde adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar) [1]. Los síntomas de la esquizofrenia incluyen agitación, delirios, alucinaciones y paranoia. En 2002, la FDA también aprobó el medicamento para reducir el comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo que se consideran en riesgo crónico de volver a tener un comportamiento suicida [2].

La clozapina fue el primer miembro de una clase de medicamentos conocidos como antipsicóticos atípicos o de segunda generación [3], que ahora incluyen a la olanzapina (ZYPREXA), risperidona (RISPERDAL) y muchos otros antipsicóticos más recientes [4]. Una ventaja de los antipsicóticos atípicos es que conllevan un riesgo algo menor de trastornos del movimiento, incluyendo la discinesia tardía (movimientos espasmódicos incontrolables de la cara, brazos y piernas), que los antipsicóticos típicos (de primera generación) más antiguos, como el haloperidol (HALDOL) [5]. Sin embargo, los antipsicóticos atípicos conllevan un mayor riesgo de aumento de peso y diabetes tipo 2 [6].Public Citizen’s Health Research Group ha designado a la clozapina como un medicamento de uso limitado, porque acarrea varios riesgos graves. Debe reservarse para pacientes con esquizofrenia, gravemente enfermos que no hayan respondido adecuadamente a otros medicamentos antipsicóticos.

Trastorno sanguíneo grave
El riesgo más grave asociado con la clozapina es la neutropenia grave (recuento bajo de glóbulos blancos), que puede resultar en infecciones graves, a veces fatales. La neutropenia, es el primero de varios peligros que aparecen destacados en una advertencia de recuadro negro, la advertencia más fuerte que exige la FDA, en la etiqueta del medicamento [7], y ocurre en aproximadamente el 3% de los pacientes tratados con el medicamento durante un año [8].

El riesgo de neutropenia parece ser más alto durante las primeras 18 semanas de tratamiento con clozapina, pero puede ocurrir en cualquier momento. Se desconoce el mecanismo por el que el medicamento causa neutropenia, y puede ocurrir a cualquier dosis. Debido a este riesgo, la FDA ordenó restricciones extraordinariamente estrictas sobre la prescripción, la dispensación y la recepción de clozapina.

Bajo el Programa de Estrategia de Mitigación y Evaluación de Riesgos de Clozapina (REMS), los médicos que prescriben y las farmacias que dispensan clozapina primero deben completar procedimientos específicos de certificación e inscripción [9]. Como parte de este proceso, los médicos y farmacéuticos deben recibir educación y demostrar tener un conocimiento adecuado sobre el riesgo de neutropenia grave asociada al tratamiento con clozapina y sobre el requisito de controlar a los pacientes para detectar esta reacción adversa.

La característica más importante del Programa REMS de Clozapina es el requisito de que los pacientes a los que se recetó clozapina se inscriban en un programa de monitoreo que incluye análisis de sangre frecuentes para medir sus recuentos de glóbulos blancos. Esta prueba debe realizarse antes de completar la receta inicial del medicamento y en los siguientes intervalos mínimos mientras toma el medicamento:

• Semanalmente durante los primeros seis meses
• Cada dos semanas durante los próximos seis meses
• Mensualmente después de 12 meses

Los pacientes deben completar las pruebas de sangre requeridas para que la farmacia les pueda dispensar su clozapina para el próximo intervalo de tratamiento [10].

Si un paciente desarrolla neutropenia mientras usa clozapina, la frecuencia de las pruebas de recuento de glóbulos blancos debe aumentarse a tres veces por semana, como mínimo, hasta que el recuento regrese a la normalidad. El medicamento puede continuarse si la neutropenia es leve, pero debe suspenderse si la neutropenia es moderada o grave, al menos hasta que la neutropenia vuelva a ser leve.

Riesgos cardiovasculares
La advertencia de recuadro negro en el etiquetado de la clozapina también indica que el medicamento puede causar los siguientes eventos cardiovasculares adversos:

• Hipotensión ortostática (caída repentina de la presión arterial al sentarse o pararse)
• Bradicardia (ritmo cardíaco lento)
• Síncope (pérdida repentina de conciencia)
• Paro cardíaco [11]

El riesgo de estos eventos adversos potencialmente fatales es más alto al inicio del tratamiento cuando la dosificación se está titulando hacia arriba, particularmente si la dosificación se intensifica rápidamente. Estos eventos pueden ocurrir con la primera dosis, incluso a la dosis inicial recomendada de 12.5 miligramos (mg) una o dos veces al día (la dosis diaria total máxima recomendada es de 900 mg). Los pacientes que tienen un historial de enfermedad cardiovascular, como un ataque cardíaco, insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular; que están tomando medicamentos para la hipertensión; o que están deshidratados son más susceptibles a estos eventos adversos.

La clozapina también se asocia con miocarditis (inflamación del músculo cardíaco) y cardiomiopatía (agrandamiento, engrosamiento o cicatrización del músculo cardíaco) [12]. Las estimaciones de la frecuencia de la miocarditis en pacientes tratados con clozapina varían desde menos de una en 1,000 hasta el 3% de los pacientes [13]. Entre el 10 y el 30% de los pacientes que experimentan este evento adverso mueren [14].

Los síntomas de miocarditis y miocardiopatía incluyen dolor en el pecho, dificultad para respirar, frecuencia cardíaca rápida, palpitaciones, fiebre y síntomas parecidos a la gripe. La miocarditis ocurre con mayor frecuencia dentro de los primeros dos meses del tratamiento con clozapina, pero puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Para los pacientes que desarrollan miocarditis o miocardiopatía mientras toman clozapina, el medicamento debe suspenderse y, en general, no reiniciarse.

Convulsiones
El riesgo de convulsiones es otro peligro destacado en la advertencia de recuadro negro en el etiquetado/ficha técnica de la clozapina [15]. Aunque todos los antipsicóticos atípicos pueden aumentar el riesgo de convulsiones, este riesgo parece ser mayor con la clozapina [16]. El fabricante de clozapina informa que se estima que las convulsiones ocurren en aproximadamente el 5% de los pacientes tratados con el medicamento durante un año [17]. Las convulsiones son más frecuentes a medida que aumenta la dosis del medicamento. El tipo más común de convulsiones que se observa con la clozapina son las convulsiones tónico-clónicas (generalizadas), que causan problemas de conciencia y movimientos espasmódicos generalizados [18].

Los pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo que predisponen a las convulsiones, como el traumatismo craneoencefálico, el uso de ciertos medicamentos o el abuso del alcohol, son más susceptibles a sufrir convulsiones mientras toman clozapina. Debido al alto riesgo de convulsiones, la etiqueta del medicamento advierte a los pacientes acerca de participar en actividades en las que la pérdida de conciencia podría causar daños graves a ellos mismos o a otros, como conducir un automóvil, operar maquinaria compleja, nadar o escalar.

No utilizar nunca en pacientes con demencia
Al igual que con todos los fármacos antipsicóticos [19], el etiquetado de la clozapina incluye una advertencia de recuadro negro que indica que su uso aumenta el riesgo de muerte en pacientes de edad avanzada con síntomas psicóticos relacionados con la demencia [20]. La advertencia enfatiza que la clozapina no está aprobada para su uso en pacientes con psicosis relacionada con la demencia.

Lo que puede hacer
Debe usar clozapina solo si tiene esquizofrenia grave que no ha respondido adecuadamente a otros medicamentos antipsicóticos. Si se usa, es esencial cumplir con el programa de análisis de sangre antes mencionado para minimizar el riesgo de que el conteo de glóbulos blancos alcance niveles peligrosamente bajos.

Debe consultar a su médico de inmediato si presenta cualquier síntoma de infección, enfermedad cardiovascular o convulsiones mientras toma clozapina (consulte el cuadro).